急性脑梗死患者血清脂联素与IL-10的关系及意义

脑血管病防治｝２０１０年２月第ｌＯ卷第１煳　・临床研究・　急性脑梗死患者血清脂联素与ＩＬ一１Ｏ的关系及意义　周婷　，丁美萍　，闻树群　３１８０００；２．浙江大学医学院附属第二医院，浙江杭州３１０００９）　（１．台州学院医学院附属台州市立医院，浙江台州中图分类号：１１７４３．３３　文献标识码：Ａ　文章编号：１００９．８１６Ｘ（２０１０）０１—００１７—０３　Ｓｅｒｕｍ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ａｎｄ　Ｉｎｔｅｒｌｕｌｄｎ－１０（Ⅱ，１０）ｉｎ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ａｃｕｔｅ　Ｃｅｒｅｂｒａｌ　Ｉｎｆａｒｃｉｔｏｎ．ＺＨＯＵ－氕　，　ＤＩＮＧ　Ｍｅｉ－ｐｉｎｇ，ＷＥＮ　Ｓｈｍｑｕｎ．Ｔａ￣ｈｏｕ　Ａｆｉｆｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｗｅｒ￣ｏｕ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ　３１７０００，Ｃｈｉｎａ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ａｍｏｎｇ　ｓｅｒＬｌｎｌ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ，ＩＬ－１０　ａｎｄ　ｉｎｆａｒｃｔ　ｖｏｌｕｍｅ，ＮＩＨＳＳ　ｓｃｏｒｅ　ｉｎ　ａ—　ｃｕｔｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｆａｒｎｃｔｉｏｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｓｅｒｔｍｌ　ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ａｎｄ　ＩＬ－１０　ｗｅｒｅ　ａｓｓａｙｅｄ　ｉｎ　５０　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｌｔｌ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　３８　ｓｕｂｊｅｃｔｓ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｅ￣ｄｅｎｃｅ　ｏｆ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｎｆａｍｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｉｎｆａｒｃｔ　ｖｏｌｕｍｅ　ａｎｄ　ＮＩＨＳＳ　ｓｃｏｒｅ　ｗｅｒｅ　ｍｅａｓｕｒｅｄ　ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｆａｒｎｃｔｉｏｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｓｅｒｕｎｌ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ａｄｉｐｏｎｅｃｆｉｎ　ａｎｄ　ＩＬ－１０　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ　ｌｏｗｅｒ　ｉｎ　ｓｔｒｂｊｅｅｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｃｕｔｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｔｈａｎ　ｔｈｏｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｅａｌｔｈｙ　ｃｏｎ￣ｏＮ．Ｔｈｅ　ｓｅｒｌｌ／ｌｌ　ａＮｐｏｎｅｅｆｉｎ　ｌｅｖｅｌ　Ｗａｓ　Ｉｘｘｓｉｔｉｖｅｌｙ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ＩＬ－１０　ｌｅｖｅｌ（ｒ＝０．２７４，Ｐ＜０．０１）ｉｎ　ａｃｕｔｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｉｌｆａｒｃｔ　ｖｏｌｕｍｅ　Ｗａｓ　ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｓｅｒｕｌｎ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ａｄｌｐｏｎｅｃｔｉｎ（ｒ＝一０．２０１，Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅｒｅ　Ｗａｓ　ｎｏ　ｓｉｇ￣ｍｑｃａｎｔ　ｅｏｎ＇ｅｌａｔｉｏｎ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｉｎｆａｒｃｔ　ｖｏｌｕｌｉｌｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＩＬ－１０．Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ，ｔｈｅｒｅ　Ｗａｓ　ｎｏ　ｓｉｇｎｉｉｃａｆｎｔ　ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ａｍｏｎｇ　ｔｌ１ｅ　ｌｅｖｅＮ　ｏｆ　ｓｅｒｎｌｎ　ａｄｉｐｏｎｅｅｔｉｎ，ＩＬ１０　ａｎｄ　ｔｈｅ　ＮＩＩｔＳＳ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｔｈｅ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ａｎｔｉ—ｉｎｆｌｎｒａｍａｔｏｒｖ　ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ｓｕｃｈ　ａｓ　ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ｎｄ　ＩＬ－１０　ｍａｙ　ｂｅ　ｒｅｌａａｔｅｄ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｆａｒｎｃｔｉｏｎ．ＴＪ１ｅ　ｓｅｒｕｌｎ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ｍａｙ　ｓｅｎ＇ｅ　ａｓ　ａ　ｓｉｇｎｉｉｃａｎｔｆ　ｍａｒｋｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｅｖｅｒｉｔｙ　ｉｎ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｆａｒｃｔｎｉｏｎ．　』Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　Ｊ　Ａｃｕｔｅ　ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｉｆａｎｒｃｔｉｏｎ；Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ；Ｉｎｔｅｒｌｅ／￣ｄｎ一１０　脂联素是新近发现的一种由ａｐＭ１基因编码的　脂肪细胞分泌的一种激素蛋白＿Ｉ　Ｊ，与微血管病变的发　生以及抗炎有密切关系。白细胞介素一１０（ＩＬ－１０）是抗　炎细胞因子，在动物实验中ＩＬ－１０被证实在动脉粥样　硬化的发生、发展中有着重要的保护作用＿２］。最近体　外培养人类单核细胞源性的巨噬细胞中发现，脂联素　诱导ＩＬ－１０的表达，认为脂联素的抗动脉粥样硬化作　用部分通过ＩＬ－１０介导的，脂联素与ＩＬ－１０的相互作　用发挥抗血管炎症作用Ｌ３　Ｊ。　本文通过双抗体夹心ＡＢＣ—ＥＬＩＳＡ法检测急性脑　梗死患者血清脂联素、ＩＬ一１０的水平，分析急性脑梗死　患者血清脂联素与ＩＬ－１０、脑梗死体积、ＮＩＨＳＳ评分的　关系，旨在揭示血清脂联素、ＩＬ－１０在急性脑梗死患者　中的抗炎特性和互相作用，探讨脂联素等抗炎因子在　脑梗死的发生中的作用，为脑梗死的防治提供一定的　临床理论依据。　１资料和方法　１．１一般资料：选自２００７年１１月至２００８年２月收　住我院神经内科５０例动脉粥样硬化性脑梗死患者为　脑梗死组，男２８例，女２２例，年龄３４～７９（平均６２．６　防治指南》制定的脑梗死标准　Ｊ。并经头颅ＣＴ或　ＭＲＩ证实为首发脑梗死。入选条件包括首次发病，在　发病７２ｈ内入院，若患者晨醒发现症状，以夜间入睡　时间作为起病时间计算。对照组为我院健康体检者　３８例，男２４例，女ｌ４例，年龄３６～７８（平均５８．５±　９．８）岁。均经头颅ｃｒ或ＭＲＩ检查无脑梗死。　所有研究对象均排除糖尿病、肥胖（体重指数＞　２５ｋｇ／ｍ２）、心脏病、近期感染、肝肾疾病、周围血管闭　塞性疾病、肿瘤、服用抗感染药物及（或）免疫抑制剂　者、近期有外科手术和创伤史以及自身免疫性疾病。　两组年龄、性别构成比、血压等临床资料在统计学上　无显著差异。　１．２检测方法：　１．２．１标本采集和检测：所有研究对象均禁食ｌＯｈ　后于次日晨空腹采集静脉血４ｍｌ，放入不加抗凝剂的　无菌离心管内，温室静置３０ｍｉｎ后，３０００ｒ／ｍｉｎ离心　１５ｒａｉｎ，分离血清，低温冰箱一３０￣Ｃ保存，用于脂联素　与ｌＬ—ｌＯ测定。所有标本采集后一次性测定。同时　采集空腹静脉血送至我院检验中心检测生化指标：空　±１１．２）岁。所有病例均符合２００５年《中国脑血管病　腹血浆葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低　密度脂蛋白。脂联素与ＩＬ－１０的ＥＬＩＳＡ试剂盒购自上　海西唐科技生物有限公司。试验步骤严格按照说明　书进行操作。　１．２．２临床指标观察和计算：测量血压、身高、体重。　体重指数（ＢＭＩ）＝体重（ｋｇ）／身高（Ｉｎ２）。计算脑梗死　面积大小：参照按Ｐｕｌｌｉｃｉｎｏ公式（脑梗死体积ｃｒｎ３：长　基金项目：本课题受台州学院校级科研青年项目资助（０８ＱＮ２１）　收稿日期：２００９—４．３０；修回日期：２００９—８，１６　作者简介：周婷（１９７４　），女，副主任医师，从事神经内科工作。　径×短径×梗死层面数／２）计算梗死体积。由作者本　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏ－Ｃｅｒｅｂｒａｌ－Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｆｅｂ　２０１０．　Ｖｏｌ　１０．　Ｎｏ　１　人对脑梗死患者入院当天进行神经功能评估：美国国　立卫生研究院卒中量表评分（ＮＩＨＳＳ评分）。　１．３统计学处理：所有数据用ＳＰＳＳ　１１．０统计软件包　进行分析。计量资料以均数±标准差（元±ｓ）或中位　数和四分位数（２５％，７５％）表示；计数资料以百分位　数（％）表示。根据数据类型采用ｔ检验或Ｍａｎｎ．　Ｗｈｉｔｎｅｙ　ｕ—ｔｅｓｔ。相关性分析采用Ｋｅｎｄａｌｌ　Ｓ　ｔａｕ—ｂ。以　脑梗死组血清脂联素与ＩＬ－１０相关性分析ｒ值　０．２７４，呈正相关（Ｐ＜０．０１）。　从图１可见，急性脑梗死患者脂联素与正常对照　组（中位数２．１３ｍｇ／Ｌ对８．２４ｍｇ／Ｌ，Ｐ＜０．０１）比较明　显降低。　从图２可见，急性脑梗死患者ＩＬ－１０与正常对照　组（中位数１５２．２５ｐｇ／ｍｌ对５７４．３２ｐｇ／ｒｌ，Ｐ＜０．ａ０１）比　尸＜０．０５为差异有统计学意义。　２结果　２．１脑梗死组和对照组临床生化资料的比较，见表１。　表１　两组，临床生化资料的比较（ｘ－－ｔ－　，ｍｇ／￣）　注：与对照组比较　Ｐ＜０．０５，一Ｐ＜０．０１　２．２脑梗死组和对照组脂联素、ＩＬ—ｌ０水平的比较：　（见图１、图２）。　图２脑梗死组和正常对照组的ＩＬ－１０比较　较明显降低。　２．３脂联素、ＩＬ．１０与脑梗死面积及神经功能量表关　系分析，见表２。　表２脂联素、ＩＬ－１０与脑梗死面积及ＮＩＨＳＳ评分　相关性分析ｒ值　注：　Ｐ＜０．０５　表２结果显示，首次脑梗死后梗死体积与血清脂　联素呈负相关（Ｐ＜Ｏ．０５）；首次脑梗死后梗死体积与　ＩＬ－１０无明显相关性（Ｐ＞０．０５）。血清脂联素、ＩＬ－１０　水平与ＮＩＨＳＳ评分无明显相关性（Ｐ＞０．０５）。　３讨论　目前普遍认为，动脉粥样硬化可能是一种炎症性　疾病Ｅ５］。急性缺血性脑血管事件的发生与否主要取　决于动脉粥样硬化斑块的稳定性。研究发现，脂联素　在动脉粥样硬化启动阶段及进展阶段都发挥了重要　抗炎的作用。　脂联素是ｅＮＯＳ的重要因子，ｅＮＯＳ在内皮功　能，血管新生过程中起到关键的决定性作用。脂联素　在内皮细胞可以通过ＡＭＰＫ信号传导通路促进ｅＮＯＳ　的磷酸化　，７Ｊ。脂联素一方面可以增强ｅＮＯＳ在内皮　细胞的表达和活性，也可以通过氧化型低密度脂蛋白　抑制ｅＮＯＳ的活性　，引。内皮细胞ＮＯ的生成有助于　抑制血管炎症反应。再者，脂联素可以抑制巨噬细胞　向泡沫细胞的转变，同时通过抑制人类巨噬细胞Ａ　类清道夫受体的表达，减少人类巨噬细胞的胆固醇脂　含量，用生理剂量的脂联素对巨噬细胞进行处理，３　天后其胆固醇含量比对照组减少了３５％ｌ１ｏｌ。可以认　为脂联素通过在内皮细胞和巨噬细胞的多种抗炎作　用减少了动脉粥样硬化生成。　本文表明，与正常对照组比较，脑梗死患者发病　急性期亦存在低脂联素血症，说明脂联素在脑梗死发　生中起着重要的作用，测定脂联素浓度可预测脑梗死　发生的危险性；且与首次脑梗死的体积存在负相关，　脑梗死体积越大，脂联素水平越低，进一步说明脂联　素可能是判断脑梗死严重性一个指标。但是在本文　中未发现脂联素与神经功能损害的程度相关，可能脑　心脑血管病防治）２ＯＬＯ年２月第１Ｏ卷第ｉ　ｊ｝ｌ　梗死后神经功能损害还与梗死部位的功能有关。　ＩＬ－１０又称为细胞因子合成抑制因子，能抑制免　疫效应分子的产生，对几种不同的Ｔｈｌ细胞株、粒细　胞、巨噬细胞集落刺激因子、ＴＮＦ－￣等有不同程度的　抑制效应ｎ¨，近来研究发现，在动脉硬化斑块中亦存　在ＩＬ＿１０［１２］，它与各种促炎症细胞因子相抗衡【ｌ　３ｌ。　Ｇｒｉｕｉ等　ｊ发现，去除ＩＬ．１０的小鼠大脑中动脉闭塞　后脑梗死的面积较正常野生型小鼠大３０％，在体外　其大脑皮质细胞培养物对兴奋性神经毒性的敏感性　增加，对缺血缺氧耐受性较野生型小鼠差，而将重组　ＩＬ　１０加入培养液后，则可减轻兴奋性神经毒性和缺　血缺氧造成的损伤，结果说明外源性及内源性ＩＬ－１０　在脑缺血时都具有神经保护作用。在本文中我们发　现，急性脑梗死患者ＩＬ－ＩＯ水平较正常对照组低，说　明抗炎因子的减少，而使促炎因子易诱发脑卒中。　研究发现，脂联素通过与其他细胞因子的相互调　节发挥抗炎作用［１５］。在体外实验中，Ｋｕｍａｄａ等用生　理剂量的人重组脂联素培养人类单核细胞源性巨噬　细胞，在ｍＲＮＡ和蛋白质水平均以剂量依赖性地显著　增加了组织金属蛋白酶抑制剂一１（ＴＩＭＰ一１）和ＩＬ－１０的　水平。脂联素与抗一ＩＬ－１０单克隆抗体联合培养人类　单核细胞源性巨噬细胞，结果没有发现ＴＩＭＰ．１ｍＲＮＡ　表达的增加；在培育时间上看，ＴＩＭＰ－１在２４ｈ开始增　加，４８ｈ显著增加，而ＩＬ－１０在转录水平增加发生在６ｈ　内，蛋白分泌的增加在２４ｈ。因此，认为脂联素通过　ＩＬ－ＩＯ诱导选择性地增加ＴＩＭＰ．１，脂联素与ＩＬ—ｌ０的相　互作用发挥抗血管炎症作用。　在本文中我们也发现，急性脑梗死患者脂联素水　平与ＩＬ　１０水平之间存在正相关，其相互关系可能共　同参与动脉粥样硬化性脑梗死的发病过程。我们推　测在不稳定动脉粥样斑块形成过程中，大量巨噬细胞　浸润，其所分泌的ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６等因子导致的局部炎　症激化，不仅抑制脂联素分泌，而且使其积聚在受损　伤的血管壁甚至斑块内，使血中脂联素的半衰期缩　短，进一步降低了脂联素的水平。低脂联素水平使抗　炎细胞因子ＩＬ－ＩＯ分泌减少，进而使ＴＩＭＰｓ表达下降，　ＭＭＰｓ降解基质作用增强，病者平衡失调，使纤维帽　变薄，造成斑块不稳定性增加，易于破裂，继发血栓形　成。　通过本文显示动脉粥样硬化性脑梗死急性期存　在低脂联素和低ＩＬ－１０水平，两者密切相关，脑梗死　的发生可能与脂联素、ｍ．１Ｏ等保护性抗炎因子的减　・１９・　少有密切关系，血清低脂联素和低１Ｌ－１０水平相互作　用是脑梗死发生发展的重要因素；而且脑梗死患者发　病急性期脂联素水平与首次脑梗死的体积存在密切　关系，测定脂联素水平可作为判断脑梗死严重性的一　个重要参考指标。　参考文献　ｌｌ　Ｊ　Ｄｉｅｚ　ＪＪ，Ｉｌｇｅｓｉａｓ　Ｐ．Ｔｈｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｎｏＹｄ　ａｄｉｐｏｃｙｔｅ．ｄｅｒｉｖｅｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ａｄｌｐｏｎｃｅｔｉｎ　ｉｎ　ｈｕｎ￣ｍ　ｄｉｓｅａｓｅ［ＪＪ．Ｅａｒ　Ｊ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００３，１４８：２９３—３００．　１２］Ｍａｌｌａｔ　ｚ，Ｂｅｓｎ＇，ｕｄ　Ｓ，ＤｕｒｉｅｚＭ。ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｒｏｌｅ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１０　ｉｎ　ａｔｈｅｒｏｓ．ｃｌｅｒｏｓｉｓ［ＪＪ．Ｃｉｔｅ　Ｒｅｓ，１９９９，８５：ｅｌ７一ｅ２４．　１３］Ｋｕｍａｄａ　Ｍ，Ｋｉｈａｒａ　Ｓ，Ｏｕｃｈｉ　Ｎ，ｅｔ　ｏ１．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ｓｐｅｃｉｉｆｃａｌｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｔｉｓｓｕｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ。ｆ　ｍｅｔｌａｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１　ｔｔｕ￣ｕｇｈ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１０　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　￣ｌｒｎａｎ　ｍ　ｃｒ叩ｈａ日ｅｓｌＪＪ．Ｃｉｒｅｕｌａｔｉｏｎ，２００４，１０９：２Ｏ４６—２０４９．　［４］饶明俐主编．中国脑血管病防治指南（２００５年试行版）［Ｊ］．北京：卫　生部疾病控制司、中国医学会神经病学分会，２００５，３０—３６．　［５］黄惠敏，王涛．炎症、动脉粥样硬化与缺血性卒中［Ｊ］．国际脑血管　病杂志，２００７，１５（６）：４６４—４６８．　［６］Ｏｕｃｈｉ　Ｎ，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ　Ｈ，Ｋｉｈａｒａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｉｐｏｕｅｃｆｉｎ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅ—　ｓ｛ｓ　ｂｙ　ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ　ｅｒｏｓ８・ｔａｌｋ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＡＭＰ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　Ａｋｔ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，２００４，２７９：１３０４—１３０９．　［７］Ｃｈｅｔｒ　Ｈ，Ｍｏｎｔａｏ３￣ａｎｉ　Ｍ，Ｆｕｎａｈａｓｈｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ　ｐｒｏ—　ｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｉｎ　ｖ￣ｉｓｅｔ１］ａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｓ【Ｊ　Ｊ．Ｊ　ＢＭ　Ｃｈｅｍ，　２００３，２７８：４５０２１—４５０２６．　【８　ＪＭｏｔｏｓｈｉｎｍ　Ｈ，Ｗｕ　Ｘ，Ｍａｔｍｄｅｖ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ｐｐＩｔｓｓｅｓ　ｐｍｌ—ｉｆｅｒ－　ａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｕｐｅｒｏ￣ｄｅ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ｅＮＯＳ　ａｃｆｉｖｉＵ　ｉｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｌａ　ｃｅｌｌｓ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｏｘｉｄｉｚｅｄ　ＬＤＬ［ＪＪ．Ｂｉｏｃｈｅｎ，Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｏｎａｎｕｎ，２００４，　３１５：２６４—２７１．　［９］Ｘｉ　Ｗ，Ｓａｔｏｈ　Ｈ，＂Ｋａｓｅ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｉｍｕｌａｔｄｅ　Ｉ－ＩＳＩＯ０　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｔｏ　ｅＮＯＳ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＰＩ３・－Ａｋｔ　ｐａｔｈｗａｙ　ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ　ｔｏ　ｇｌｏｂｕｌａｒ　ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ—－ｉｎ—　ｄｕｃｅｄ　ＮＯ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：ｖａｓｏｒｅｌａｘａｆｉｏｎ　ｉｎ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ｇｌｏｂｕｌａｒ　ａｄｉｌｍｎｅｅｔｉｎ　ｌＪＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ　Ｃｍｎｍｕｎ，２００５，３３２：２００—２０５．　【１０ｊＯｕｃｈｉ　Ｎ，Ｋｉｈａｒａ　Ｓ，Ａｒｉｔａ　Ｙ，ｅｔ　ａ１．Ａｄｉｐｏｅｙｔｅ—ｄｅｌｖｅｄ　ｐｌａｓｍａ　ｐｒｏｔｅｉｎ，　ａｄｉｐｏｎｅｃｆｉｎ，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ　ｌｉｐｉｄａｅｏｍｍｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｌａｓｓ　Ａ　ｓｃａｖｅｎｇｅｒｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｍｏｎｏｅｙｔｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，　２（）Ｏ１。１０３：１（）５７—１Ｏ６３．　【ｌ１　ｊ　Ｍａｌｉｓａｎ　Ｆ，Ｂｒｉｅｒｅ　Ｆ，Ｂｒｉｄｏｎ　Ｊｍ，ｅｔ　ａ１．［ｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１０　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｉｍ—　ｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　Ｇ　ｉｓｏ￣ｏｏｅ　ｓｗｉｔｃｈ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｃＤ４Ｏ．ａｃｔｉｖａｔｄｅ　ｎａｉｖｅ　Ｂ　ｌｙｍｐｌ，ｏｅｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｅｘｐ　Ｍｅｄ，１９９６，［８３：９３７—９４７．　【ｌ２ｊＭａｌｌａｔ　Ｚ，Ｈｅｙｍｅｓ　Ｃ，Ｏｈａｎ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ—ｌｏｉｎ　ａｄ．　ＶＳ／ＩＣｅｄ　ｈｕｍａｎ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｐｌａｑｕｅｓ：ｒｅｌａｔｉｏｎ　ｔｏ　ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ［Ｊ］．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ　３３１ｍｍｂ　Ｖａｓｅ　Ｂｉｄ，　１９９９，１９（３）：６１ｌ一６［６．　［［３］ｄｅ　Ｖｒｉｓｅ　Ｊ　Ｅ．１ｍｎｍｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ　ａｎｄ　ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｎｕｎａｔｏｒｙ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｉｎ—　ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１０［ＪＪ　Ａｎｎ　Ｍｅｄ，１９９５，２７（５）：５３７—５４１．　【１４］ｃｚ￣ｉＭ，Ｂａ　Ｉ，Ｂ￣＇ｕｄｅｖＨ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１０ｍｏｄｕｌａｔｅｓｎｅｕｒｏｎａｌ　ｔ｝ｌｒｅｓｈｏｌｄ　ｏｆ　ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　ｉｓｃｈｅｎ￣ｃ　ｄａｍａｇｅｌ　Ｊｊ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｎｅｕｍｓｅｉ，２０００，　１２（７）：２２６５—２２７２．　【１５］Ｏｕｃｈｉ　Ｎ，Ｗ．Ａｓｈ　Ｋ．Ａｄｉｐｏｎｅｃｔｉｎ　ａｓ　ａｎ　ａｎｔｉ—ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｆａｃｔｏｒ［ＪＪ．Ｃ１ｉｎ－　ｉｃａ　Ｃｈｉｎｆｉｃａ　Ａｃｔａ，２００７，３８０：２４—３０．