非小细胞肺癌的放射治疗

山东医药２０１１年第５ｌ卷第３期　是在基因基础上阐明个体之间对药物治疗产生不同结果的　金明等将６Ｏ例Ｉ、Ⅱ期ＮＳＣＬＣ随机分为两组，均采用适形　机制，并且利用这些基因信息在对不同个体或群体接受药物　治疗时进行安全性、毒性和疗效预测。生物标记物是近几年　放射治疗，大分割加速放疗组４　Ｇｙ／次、５次／周、总剂量４８　Ｇｙ，常规放疗组２　Ｇｙ／次、５次／周、总剂量６６　Ｇｙ，结果显示前　者２、３　ａ总生存率分别为６５％、６０％，无病生存率分别为　４３％、３３％；后者分别为４５％、３３％和２３％、１０％。加速放疗　国际研究的热点，可为分子水平指导下的个体化治疗提供依　据。Ｏｌａｕｓｓｅｎ等２００６年报道了他们进行的第一个大规模在　蛋白水平上评价错配切除修复蛋白（ＥＲＣＣ１）的临床试验，　结果发现ＥＲＣＣ１与顺铂耐药有关，ＥＲＣＣ１高表达提示机体　对理化因素导致的ＤＮＡ损伤有较强修复能力，其结果表现　为耐药现象。现已发现的生物标记物中，ＥＲＣＣ．１　ｍＲＮＡ表　达水平除与顺铂耐药相关外，其高表达尚与未接受辅助化疗　组和放疗组远处转移率分别为１３％、３７％，局部复发率分别　为２３％、５０％，放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓抑制发生　率相当（分别为５０％、５３％，５７％、４０％，５０％、４７％）。作者　认为三维适形大分割加速放疗治疗早期ＮＳＣＬＣ的效果优于　常规分割放疗，毒副反应可耐受。Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ等对６８例不　者生存期长有关；Ｂ一微管蛋白与作用于微管的药物诺维本、　紫杉醇耐药有关；核苷酸还原酶亚单位Ｍ１（ＲＲＭ１）ｍＲＮＡ　表达水平与吉西他滨耐药相关；ＴＳ与培美曲赛耐药有关；Ｃ—　ｍｅｔ基因高表达与ＣｅｍＭＡａｂ疗效好、预后差有关。其他生　物标记物如ＨＥＲ２、ＢＲＡＦ、ＰＴＥＮ、ＰＩＫ２ＣＡ、ｐ２７、ｐ５３、ＭＳＩ－Ｉ２、　ＡＬＫ等需要进一步研究，以为肺癌的个体化治疗提供依据。　随分子生物学的迅速发展，在生物标记物指导下进行个体化　内科治疗将是今后攻克肿瘤的必然发展趋势。　非小细胞肺癌的放射治疗　孙新东。于金明　（山东省肿瘤医院，山东省医科院，济南２５０１１７）　临床上大多数ＮＳＣＬＣ患者确诊时已属中晚期，失去手　术切除机会，因此放疗为其重要治疗手段。文献资料显示，　约６４．３％患者在其治疗的不同阶段需行放疗。　１早期ＮＳＣＬＣ的放疗　早期ＮＳＣＬＣ指ＷＨＯ分期Ｉ一Ⅱ期患者，手术切除是标　准治疗方法，术后５　ａ生存率Ｉ期为５５．９％、Ｉ／期为３３．５％。　但对于因合并内科疾病其手术或拒绝手术治疗的患者，　放疗则是另一种最佳选择。１９８８年中国医学科学院肿瘤研　究所张红星等报道了４４例早期ＮＳＣＬＣ患者，常规分割照射　（２．０　Ｇｙ／次，５次／周）、总剂量为５５～７０　Ｇｙ，１、３、５　ａ存活率　分别为９３％、５５％和３２％。２００１年Ｚｉｅｒｈｕｔ等也报道了６Ｏ　例因医学原因不宜手术或拒绝手术的早期（Ｔ１－２ＮＯ．１Ｍ０）　ＮＳＣＬＣ患者，采用常规放疗、总剂量６Ｏ　Ｇｙ，中位生存期为　２０．５个月，中位无进展生存期为１８个月。２０００年杨焕军等　报道了７３例Ｉ、Ⅱ期老年ＮＳＣＬＣ的放疗和手术疗效，放疗　组４６例总剂量为６０～７５　Ｇｙ，手术组２７例手术方式均为肺　叶切除术＋区域淋巴结清扫，两组部分患者接受辅助化疗，　结果５　ａ生存率放疗组与手术组分别为５２％和５３％，５　ａ胸　腔局部肿瘤控制率分别为３０％和３４％，均无统计学差异。　近年来放疗的精确性显著提高，此使提高每次照射剂　量、减少照射次数的立体定向放疗（ＳＢＲＴ）能够用于早期　ＮＳＣＬＣ。Ｆｏｗｌｅｒ和Ｃｈａｐｐｅｌｌ研究显示，对早期ＮＳＣＬＣ行每次　较大剂量、少分割的加速放疗可缩短总治疗时间、增加局部　控制率、延长生存期、降低远处转移率。山东省肿瘤医院于　】０４　能手术的Ｉ期ＮＳＣＬＣ患者采用立体定向放疗，每次７．５～　１２．５　Ｇｙ、总量３７．５　Ｇｙ，１、２、３　ａ肿瘤局部控制率分别为　９６％、８８％和８８％，１、２、３　ａ肿瘤相关生存率分别为９６％、　８２％和７３％，Ⅲ级放射性肺炎发生率仅为４％。Ｘｉａ等采用　体部伽玛刀治疗４３例不能手术的早期ＮＳＣＬＣ患者，　５　Ｇｙ／次、总剂量５０　Ｇｙ，３　ａ局部控制率高达９５％，３　ａ总生　存率Ｉ期为９１％、ＩＩ期为６４％，Ⅲ级放射性肺炎发生率仅为　２．３％。日本学者Ｏｎｉｓｈｉ等报道了２５７例采用立体定向三维　适形大分割少量分次放射治疗Ｉ期（Ｔ１ＮＯＭ０　１６４例，　Ｔ２ＮＯＭ０　９３例）ＮＳＣＬＣ的多中心临床研究结果，总剂量为１８　～７５　Ｇｙ／１～２２次，平均生物等效剂量（ＢＥＤ）为１１１　Ｇｙ，５　ａ　总生存率达４７％，其中医学上认为可手术而拒绝手术者５　ａ　生存率高达６５％，ＩＩ级以上放射性肺损伤发生率仅为　５．４％。亚组分析显示，ＢＥＤ≥１００　Ｇｙ者局部控制率和生存　率均显著高于ＢＥＤ＜１００　Ｇｙ者。关于早期ＮＳＣＬＣ患者　ＳＢＲＴ的剂量分割与总剂量，日本学者主张予１０～１２　Ｇｙ／４—　５次、总剂量４８～５０　Ｇｙ，美国的ＲＴＯＧ采用２０　Ｇｙ／３次、总剂　量６０　Ｇｙ。对于可手术的早期ＮＳＣＬＣ患者，国内外正在开展　或正在计划开展手术与ＳＢＲＴ的多中心随机对照研究。　ＳＢＲＴ是一项高新技术，在体部肿瘤的应用时间相对较　短，国内外应用的治疗方案尚未达成一致，放疗剂量也各不　相同；加之肺是一个活动器官，其外周的肿瘤随呼吸动度较　大，需要呼吸门控技术控制呼吸运动或呼吸同步跟踪技术才　能实现精确定位、精确计划、精确治疗三个方面的精度控制。　使用不当则会对正常组织造成严重损伤，甚至危及生命，因　而需要保证充分培训、严格质控。　２局部晚期ＮＳＣＬＣ的放疗　局部晚期ＮＳＣＬＣ即ＷＨＯ分期Ⅲ期（１ｌＩａ、ＩＵｂ）患者。　Ｒｕｃｋｄｅｓｃｈｅｌ又将Ⅲａ期中的Ｎ２进一步分为预后不同的４种　亚型：Ｎ２ａ指术前和术中未发现转移淋巴结，手术后病理诊　断为Ｎ２；Ｎ２ｂ指术中发现淋巴结转移，但转移淋巴结为单　组；Ｎ２ｃ指术前检查有单组或多组淋巴结，但转移淋巴结无　固定；Ｎ２ｄ指表现为大块状或多组转移，且转移淋巴结固定。　Ⅲａ期中Ｎ２ｄ和Ⅲｂ多数是不可手术者，以往单纯放疗效果　不佳，５　ａ生存率仅为５％。近年来临床研究显示，化疗联合　放疗能降低此类患者的局部复发率、提高生存率，尤其同步　放化疗已成为不能手术的局部晚期ＮＳＣＬＣ的标准治疗模　式。Ⅲ期中可手术者ＮＣＣＮ指南建议术后予含铂为基础的　联合化疗及辅助放疗，对于有肉眼残留且一般情况较好（ＰＳ　山东医药２０１１年第５１卷第３期　评分０～１分）者也可采用同步放化疗。１９９６年ＣＡＬＧＢ８４３３　研究首次报道放化疗联合治疗Ⅲ期ＮＳＣＬＣ比单纯放疗可提　高患者生存期。２０００年ＲＴＯＧ、ＥＣＯＧ和ＳＷＯＧ联合报道了　ＲＴＯＧ８８０８／ＥＣＯＧ４５８８研究的长期结果，其将４５８例Ⅱ／Ⅲ期　不可手术的ＮＳＣＬＣ随机分为三组，顺铂／长春新碱＋放疗　（６０　Ｇｙ／３０次）１５２例，常规放疗（６０　Ｇｙ／３０次）１５２例，超分　割放疗（６９．６　Ｇｙ／５８次）１５４例，结果显示其中位生存时间分　总之，从理论上推测使用三维适形技术和调强适形放疗　技术进行术后放疗有可能改善根治术后患者的局部控制率　和长期生存率，特别是对Ⅲ期患者。美国Ｍ．Ｄ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ癌　症中心最近回顾性研究了ⅢＡ期ＮＳＣＬＣ患者分别采用三维　适形放疗和常规放疗的疗效及毒副反应情况，结果发现两方　法疗效相似，但前者可提高总生存率，同时降低肺部纤维化、　心脏损伤和血液系统反应发生率。目前，法国Ｐｅｅｈｏｕｘ教授　别为１３．２、１１．４和１２个月，３　ａ总生存率分别为８％、５％和　６％，放化疗联合组明显优于两个单纯放疗组。　在放疗与化疗联合的两种形式中，多项研究证实同步放　化疗的疗效优于序贯放化疗。ＲＴＯＧ９４１０研究中同步放化　主持的大型Ⅲ期随机对照研究一ＬｕＮＧ　ＡＲＴ研究已经开始，　预计入组７００例Ｎ２术后患者，将比较常规术后辅助化疗与　三维适形放疗５４　Ｇｙ联合术前和（或）术后辅助化疗对无疾　病生存的影响。　组与序贯放化组的中位生存期分别为１７、１４．６个月，４　ａ生　存率分别是２１％和１２％（Ｐ＝０．０２），而相应的Ⅲ一Ⅳ级急　性期毒性反应发生率分别是５５％和３５％，但晚期损伤发生　率相当。２００８年ＡＳＣＯ年会上Ｓｈｅｎｓｈａｗｙ等报道了不能手　术的Ⅲ期ＮＳＣＬＣ患者接受序贯放化疗与同步放化疗的毒性　和疗效的对比研究，结果显示同步组及序贯组总缓解率分别　为６２．５％和４３．７％（Ｐ＝０．０３１），局部失败率分别为１８．７％　和３７．５％（Ｐ＝０．０３９），中位生存期和２　ａ生存率同步组亦优　于序贯组。近年来多篇Ｍｅｔａ分析也得出相同的结论：与序　贯放化疗相比同步放化疗可明显提高局部控制率、延长患者　生存率，毒性反应虽明显增加，但给予相应处理后患者可耐　受并完成治疗。因此，同步放化疗已成为不能手术切除、一　般情况较好的局部晚期ＮＳＣＬＣ的标准治疗手段。　３可手术ＮＳＣＬＣ的术后放疗　ＮＳＣＬＣ术后局部区域复发率高达２０％～４ＪＤ％。术后放　疗的作用是消灭残留肿瘤和局部亚临床病灶，以降低局部区　域复发率，从而提高生存率。早期Ｍｅｔａ分析显示术后放疗　未能提高患者生存率，可能原因为该研究中存在影响疗效准　确分析的诸多问题：一是资料中有约２５％患者为Ｉ期，此类　患者给予术后放疗反而可降低生存率；二是当时手术水平不　一，治疗不规范；三是当时放疗设备和放疗技术落后，放疗剂　量分割及总剂量不一致。目前较一致的认识是，Ｉ、Ⅱ期　ＮＳＣＬＣ行术后放疗对总生存率有负面影响；但Ⅲａ（Ｎ２）患者　术后放疗有一定临床价值。Ｓａｗｙｅｒ等回顾性分析了Ｎ２期　ＮＳＣＬＣ患者术后放疗（８８例）与单纯手术（１３６例）的效果，　结果显示其４　ａ局部复发率分别为６０％和１７％（Ｐ＜Ｏ．０００　１），　４　ａ生存率分别为４３％和２２％（Ｐ＝０．００５），提示术后放疗能　显著提高患者的局控率和生存率。Ｈｕａｎｇ等也认为Ｎ２期患　者即使进行完全切除术，仍有可能术后残留亚临床病灶，故　最有可能受益于术后放疗。ＡＮＩＴＡ随机对照研究显示，ｐＮ１　患者术后放疗与观察组比较生存率有所提高；ｐＮ０病例术后　放疗所带来的生存益处被毒副反应所抵消；对ｐＮ２患者，术　后放疗能够明显提高生存率，术后放疗联合化疗与单纯化疗　比较，中位生存时间分别为４７．４、２３．８个月，５　ａ生存率分别　为４７．４％、３４．０％，术后放疗与观察组比较中位生存时间分　别为２２．７、１２．７个月，５　ａ生存率分别为２１．３％、１６．６％。该　研究结果同时还提示对不适于术后辅助化疗的Ｎ１、Ｎ２病例　术后放疗可能使其获益。　非小细胞肺癌的外科治疗　张百江。平　（山东省肿瘤医院，山东省医科院，济南２５０１１７）　ＮＳＣＬＣ的外科治疗开始于１９世纪末，近年来手术方法　不断改进并渐趋于规范化，已成为肺癌现代治疗中最佳治　疗方法之一。　１外科治疗原则　１．１　一般治疗原则治疗前应根据肿瘤大小、对邻近组织、　脏器的侵犯程度、有无肺门和纵隔淋巴结转移，及肺外转移　等情况进行临床分期，包括Ｉ期（Ｉ　ａ、Ｉｂ）、Ⅱ期（Ⅱａ、Ⅱｂ）、　Ⅲ期（ｎｌａ、Ⅲｂ）和Ⅳ期。Ｉ期和Ⅱ期肺癌以手术治疗为主，　Ⅲａ期及部分Ⅲｂ期患者建议先接受术前２—３个周期的化　疗，再依据化疗结果判断患者是否适合接受手术治疗，Ⅲｂ　期以后的大部分患者不适宜接受手术治疗。　１．２几种特殊情况的Ⅳ期ＮＳＣＬＣ的外科治疗原则部分　Ⅳ期ＮＳＣＬＣ有一定手术指征，对于单一转移灶的Ⅳ期　ＮＳＣＬＣ的治疗现已达成如下共识：①伴有单一脑转移灶而　肺部病变又为可切除的ＮＳＣＬＣ：脑部病变可手术切除或采　用立体定向放疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行。②　伴有单一肾上腺转移灶而肺部病变又为可切除的ＮＳＣＬＣ：　肾上腺病变可考虑手术切除，胸部原发病变则按分期治疗原　则进行。如果肾上腺转移瘤不拟切除，则按Ⅳ期进行化疗。　③对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节可分别按两个原发　瘤各自分期进行治疗。　２手术切除原则　依据ＮＣＣＮ临床实践指南，手术切除原则如下：①在任　一非手术治疗前，应完成全面治疗计划的制定和必要的影像　学检查。②强烈推荐由以肺癌外科手术为主要专业的胸部　肿瘤外科医师决定手术切除的可能性。③身体状况允许者　行肺叶切除或全肺切除术。④身体状况不允许者则行局限　性切除术，首选肺段切除或楔形切除术。⑤如患者肿瘤能手　术切除且无肿瘤学或胸部外科治疗原则，电视胸腔镜　（ＶＡＴＳ）为选择方法之一。⑥行Ｎ１和Ｎ２淋巴结切除并标　明位置，最少对３个Ｎ２站淋巴结进行取样或行淋巴结清扫。　１０５