(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 105153102 A (43)申请公布日 2015.12.16
(21)申请号 201510639394.X(22)申请日 2015.09.30
(71)申请人宜春大海龟生命科学有限公司
地址336000 江西省宜春市袁州区医药工业
园(72)发明人孙海辉 张昭 叶留平 谢刚
李广明(74)专利代理机构北京汇泽知识产权代理有限
公司 11228
代理人张瑾(51)Int.Cl.
C07D 311/72(2006.01)
权利要求书1页 说明书5页
(54)发明名称
以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法(57)摘要
本发明公开了一种以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法，是以混合生育酚为原料，甲醇为溶剂，在催化剂存在下使用烷基试剂对混合生育酚中苯环上的H原子进行烷基取代反应，转变成对应的α-生育酚，反应结束后去除催化剂和溶剂得到α-生育酚；催化剂为路易斯酸时，烷基
CH3Br或CH3I；催化剂为质子酸时，试剂为CH3Cl、
烷基试剂为甲醇。本发明的制备方法只需要一步反应，简化了制备流程，对于反应条件的要求也较为宽松，生产投资成本低，有利于工业化大规模生产。
C N 1 0 5 1 5 3 1 0 2 A CN 105153102 A
权 利 要 求 书
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1.一种以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法，其特征在于，以混合生育酚为原料，甲醇为溶剂，在催化剂存在下使用烷基试剂对混合生育酚中苯环上的H原子进行烷基取代反应，转变成对应的α-生育酚，反应结束后去除催化剂和溶剂及烷基试剂得到α-生育酚；
催化剂为路易斯酸时，烷基试剂为CH3Cl、CH3Br或CH3I；催化剂为质子酸时，烷基试剂为甲醇。
2.根据权利要求1所述的以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法，其特征在于，所述路易斯酸为AlCl3、FeCl3、SbCl5、SnCl5、BF3、TiCl4或ZnCl2。
3.根据权利要求2所述的以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法，其特征在于，混合生育酚、烷基试剂、催化剂和甲醇的用量比为1g:2～5mmol:0.1～1g:1～5mL。
4.根据权利要求2或3所述的以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法，其特征在于，烷基取代反应的温度40～60℃，反应压力为1～8MPa，反应时间为4～8小时。
5.根据权利要求1所述的以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法，其特征在于，所述质子酸为H2SO4或H3PO4。
6.根据权利要求5所述的以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法，其特征在于，其特征在于，混合生育酚、甲醇和催化剂用量比为1g:1～5mL:0.1～0.5mL。
7.根据权利要求5或6所述的以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法，其特征在于，烷基取代反应的温度为60～80℃，反应时间4～8小时。
8.根据权利要求1所述的以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法，其特征在于，以减压蒸馏的方式去除烷基试剂和溶剂，以过滤的方式去除催化剂。
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CN 105153102 A
说 明 书
以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法
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技术领域
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本发明涉及一种以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法。
背景技术
天然维生素E又名生育酚，主要存在于天然植物油中，油脂的脱臭馏出物(简称DD油)中富含天然维生素E，目前工业上主要从DD油中提取天然生育酚，但天然生育酚是一种混合型生育酚，主要包含8种异构体，分别为α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚和α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚。其中α-生育酚和α-生育三烯酚的活性最高，经济价值也最高，从混合生育酚中分离得到α-生育酚和α-生育三烯酚对于工业企业来说具有重要的经济价值。
[0003] 生育酚和生育三烯酚是以6-苯并二氢吡喃醇(Chromanol)环结构和C-2-位有侧链烷烃为特征的分子。生育三烯酚与生育酚的区别在于生育三烯酚侧链3、7和11位存在双键，生育酚则具有饱和侧链，结构式如下表1：[0004] 表1生育酚和生育三烯酚结构式
[0002] [0005]
[0006]
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CN 105153102 A
说 明 书
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从上表的8种生育酚的结构式可以看出，各种异构体之间结构差异极小。[0008] 由于生育酚和生育三烯酚中苯环有羟基和一到两个甲基，按照苯环上的定位效应，羟基是强的活化基团，甲基是弱的活化基团，两者都是给电子基团，使苯环的电子密度增加，亲电性比较强的烷基碳正离子容易与苯环上的氢发生亲电取代反应，实现苯环上的烷基化。从以上各结构式可看出，若将β-、γ-、δ-生育酚和生育三烯酚中苯环上的H原子全部烷基取代，将转变成对应的α-生育酚和α-生育三烯酚。烷基碳正离子可以通过一卤代甲烷在路易斯酸为催化剂的条件下得到，也可以通过甲醇在质子酸为催化剂的条件下得到。该机理属于傅- 克烷基化反应机理。
[0009] 目前得到α-生育酚和α-生育三烯酚的方法主要有：溶剂萃取法、化学反应法、分子蒸馏法、树脂吸附法、层析法以及超临界萃取法等。
[0007]
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CN 105153102 A[0010]
说 明 书
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由于8种生育酚之间结构差异极小，物理性质较接近，其极性强度差别、在溶剂之间的分配系数差别、挥发性及分子自由程和沸点差别都较小，采用溶剂萃取法，分子蒸馏法、树脂吸附法、层析法以及超临界萃取法等物理分离方法非常困难，成本也高昂。[0011] 化学反应法是一种非常有效的方法。
[0012] 中国专利公开号CN14015(公开日2003年3月12日)公开了一种从高含量的混合生育酚制备高纯度α型天然维生素E的方法，反应为两步，第一步是羟甲基化反应，第二步是氢解反应，反应温度为130℃～220℃，反应压力为4MPa～10MPa，反应步骤较复杂，反应条件较高，工业化操作有难度。
[0013] 中国专利公开号CN1202490(公开日1998年12月23日)公开了一种制备高含量d-α型维生素E的方法，该反应的甲基化剂为甲醛等，催化剂为锌锡等氯化物等路易斯酸、硼级等质子酸，溶剂为一和二元醇、酮等，还原剂为锡锌等元素，温度在70℃～120℃，并采用超临界CO2萃取。该方法的甲基化剂为甲醛，甲醛在苯环上很难甲基化，后续的萃取工艺采用超临界装置，该设备工业应用成本高昂，难以商业化运行。发明内容
为了解决现有技术中制备步骤复杂、反应条件要求高、工业化操作难度大、生产投资成本高等问题，本发明提供了一种新的一步反应即可完成的以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法。[0015] 本发明中，除背景技术部分外，所述的“α-生育酚”，均为包括α-生育酚和α-生育三稀酚在内的α-天然维生素E。
[0016] 本发明提供的以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法，是以混合生育酚为原料，甲醇为溶剂，在催化剂存在下使用烷基试剂对混合生育酚中苯环上的H原子进行烷基取代反应，转变成对应的α-生育酚和α-生育三烯酚，反应结束 后去除催化剂和溶剂及烷基试剂得到α-生育酚；[0017] 催化剂为路易斯酸时，烷基试剂为CH3Cl、CH3Br或CH3I；催化剂为质子酸时，烷基试剂为甲醇。
[0018] 所述混合生育酚(也就是天然生育酚，天然维生素E)里包含混合生育酚(α-、β-、γ-、δ-生育酚)和混合三烯酚(α-、β-、γ-、δ-生育三烯酚)，利用傅-克烷基化反应机理，通过路易斯酸做催化剂，一卤代甲烷为烷基试剂，或质子酸做催化剂、甲醇为烷基试剂，将β-、γ-、δ-生育酚和β-、γ-、δ-生育三烯酚中苯环上的H原子全部烷基取代，转变成对应的α-生育酚。[0019] 优选地，所述路易斯酸为AlCl3、FeCl3、SbCl5、SnCl5、BF3、TiCl4或ZnCl2。该路易斯酸反应效率较好，后续处理方便。[0020] 较优地，在以路易斯酸为催化剂的反应体系中，兼顾成本和反应效率及后续处理的便利，混合生育酚、烷基试剂、催化剂和甲醇的用量比为1g:2～5mmol:0.1～1g:1～5mL。
[0014]
较优地，在以路易斯酸为催化剂的反应体系中，生产效率和得率最优的反应条件
是烷基取代反应的温度40～60℃，反应压力为1～8MPa，反应时间为4～8小时。[0022] 优选地，所述质子酸为H2SO4或H3PO4，成本便宜，后续处理较简单。
[0021]
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CN 105153102 A[0023]
说 明 书
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较优地，在以质子酸为催化剂的反应体系中，兼顾成本和反应效率及后续处理的便利，混合生育酚、甲醇和催化剂用量比为1g:1～5mL:0.1～0.5mL。[0024] 较优地，在以质子酸为催化剂的反应体系中，生产效率和得率最优的反应条件是烷基取代反应的温度为60～80℃，反应时间4～8小时。[0025] 优选地，以上所述的以混合生育酚为原料制备α-生育酚的方法中，以减压蒸馏的方式去除烷基试剂和溶剂，以过滤的方式去除催化剂。[0026] 与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：[0027] 以成本较小、对产品污染较小、反应温和、副产品小、生产效率较高的方式实现了混合生育酚转化为α-生育酚，提高了产品的经济价值。
具体实施方式
[0028] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以 更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。[0029] 实施例1
[0030] 取混合生育酚100克(生育酚总含量.3％，α-生育酚包括α-生育三烯酚总含量为23.5％)；AlCl3为催化剂，取10克；无水甲醇为溶剂，取300mL，置于反应釜中搅拌，通入CH3Cl气体200mmol，通氮气增加反应釜压力至8MPa并继续搅拌；反应温度为50℃，反应时间4小时。反应完毕后减压除去CH3Cl气体和溶剂甲醇，过滤除去催化剂AlCl3，得到的产物测定其α-生育酚(包括α-生育三烯酚)总含量为53.6％，转化率在83.5％。[0031] 实施例2
[0032] 取混合生育酚100克(生育酚总含量.3％，α-生育酚包括α-生育三烯酚总含量为23.5％)；AlCl3为催化剂，取60克；无水甲醇为溶剂，取500mL，置于反应釜中搅拌，通入CH3Br气体300mmol，通氮气增加反应釜压力至5MPa并继续搅拌；反应温度为60℃，反应时间8小时。反应完毕后减压除去CH3Br气体和溶剂甲醇，过滤除去催化剂AlCl3，得到的产物测定其α-生育酚(包括α-生育三烯酚)总含量为50.5％，转化率在78.5％。[0033] 实施例3
[0034] 取混合生育酚100克(生育酚总含量.3％，α-生育酚包括α-生育三烯酚总含量为23.5％)；AlCl3为催化剂，取100克；无水甲醇为溶剂，取100mL，置于反应釜中搅拌，通入CH3I液体500mmol，常压下进行反应并搅拌；反应温度为60℃，反应时间5小时。反应完毕后减压除去CH3I和溶剂甲醇，过滤除去催化剂AlCl3，得到的产物测定其α-生育酚(包括α-生育三烯酚)总含量为58.8％，转化率在91.4％。[0035] 实施例4
[0036] 取混合生育酚100克(生育酚总含量.3％，α-生育酚包括α-生育三烯酚总含量为23.5％)；浓H2SO4为催化剂，取30mL；95％甲醇为烷基试剂，用量在500mL；置于反应釜中搅拌并回流反应，反应温度为60℃；反应时间8小时。产物通过水洗分液和减压蒸馏除去催化剂浓H2SO4、甲醇溶剂得到精制产物，测定其α-生育酚(包括α-生育三烯酚)总含量为53.8％，转化率在83.7％。实施例5
[0038] 取混合生育酚100克(生育酚总含量.3％，α-生育酚包括α-生育三烯酚总
[0037]
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说 明 书
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含量为23.5％)；浓H3PO4为催化剂，取30mL；95％甲醇为烷基试剂，用量在 500mL；置于反应釜中搅拌并回流反应，反应温度为80℃；反应时间5小时。产物通过水洗分液和减压蒸馏除去催化剂浓H2SO4、甲醇溶剂得到精制产物，测定其α-生育酚(包括α-生育三烯酚)总含量为56.8％，转化率在88.3％。[0039] 实施例6
[0040] 取混合生育酚100克(生育酚总含量.3％，α-生育酚包括α-生育三烯酚总含量为23.5％)；浓H2SO4为催化剂，取20mL；95％甲醇为烷基试剂，用量在400mL；置于反应釜中搅拌并回流反应，反应温度为80℃；反应时间4小时。产物通过水洗分液和减压蒸馏除去催化剂浓H2SO4、甲醇溶剂得到精制产物，测定其α-生育酚(包括α-生育三烯酚)总含量为58.3％，转化率在90.7％。
[0041] 以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
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