一种米诺地尔的合成与精制方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 107129470 A(43)申请公布日 2017.09.05

(21)申请号 201710439588.4(22)申请日 2017.06.12

(71)申请人 常州市天华制药有限公司

地址 213200 江苏省常州市金坛区后阳化

工园3号(72)发明人 李光文　倪国成　李剑平　(74)专利代理机构 南京天华专利代理有限责任

公司 32218

代理人 夏平　韩正玉(51)Int.Cl.

C07D 239/50(2006.01)

权利要求书1页 说明书2页

(54)发明名称

一种米诺地尔的合成与精制方法

(57)摘要

本发明公开了一种米诺地尔的合成与精制方法，属于化学合成领域。该方法以2,4-二氨基-6-氯嘧啶为原料经低温氧化、碱催化条件缩合两步反应得到米诺地尔粗品，然后经极性溶剂重结晶，活性炭脱色等工艺提纯得到纯品米诺地尔，精制后纯品纯度高达99.7％，是一种操作简便、适合工业化生产的制备方法。

CN 107129470 ACN 107129470 A

权　利　要　求　书

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1.一种米诺地尔的合成与精制方法，其特征在于：该方法是2,4-二氨基-6-氯嘧啶经过氧苯甲酸低温氧化得到6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶，所述的6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶与六氢吡啶在碱催化剂存在的条件进行缩合反应，得到米诺地尔粗品，将得到的粗品在溶剂中加热溶解后加入活性炭脱色、过滤、干燥得到纯品米诺地尔。

2.根据权利要求1所述的米诺地尔的合成与精制方法，其特征在于：氧化反应的温度为-15-25℃。

3.根据权利要求1所述的米诺地尔的合成与精制的方法，其特征在于：氧化反应的时间为2-8h。

4.根据权利要求1所述的米诺地尔的合成与精制方法，其特征在于：缩合反应所用碱催化剂为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠和乙酸钠中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的米诺地尔的合成与精制方法，其特征在于：缩合反应的温度为40-120℃。

6.根据权利要求1所述的米诺地尔的合成与精制方法，其特征在于：缩合反应的时间为4-12h。

7.根据权利要求1所述的米诺地尔的合成与精制方法，其特征在于：粗品溶解所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种或几种溶剂的混合。

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CN 107129470 A

说　明　书

一种米诺地尔的合成与精制方法

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技术领域

[0001]本发明属于化学合成领域，涉及一种米诺地尔的合成与精制方法，具体说该方法是以2,4-二氨基-6-氯嘧啶为原料经氧化、缩合两步反应得到米诺地尔粗品，然后经精制得到纯品米诺地尔，是一种适合工业化生产的制备方法。背景技术

[0002]米诺地尔又名敏乐啶、长压定，化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，是一种一种钾通道开放药的抗高血压药，对于血管扩张的作用具有选择性，具有较强的降压作用，临床上通常与其它合成降压药配伍使用，用于治疗急亚性及原发性高血压。同时还具有促进毛发再生的作用，还可作为局部外用脱发治疗。[0003]目前米诺地尔的合成方法仅有少量文献报道，具体的为以下方法：[0004]以氰乙酸甲酯和胍为原料，经过环合、氯化、氧化、缩合四步反应得到米诺地尔，总收率为25.9％。但此方法使用的胍为原料，其作为火炸药原料，极易爆炸，存在严重安全隐患，无法实现工业化生产。发明内容

[0005]本发明是针对上述存在的问题提供一种米诺地尔的合成与精制方法。[0006]本发明的目的可以通过以下技术方案实现：[0007]一种米诺地尔的合成与精制方法，其特征在于：该方法是2,4-二氨基-6-氯嘧啶经过氧苯甲酸低温氧化得到6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶，所述的6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶与六氢吡啶在碱催化剂存在的条件进行缩合反应，得到米诺地尔粗品，将得到的粗品在溶剂中加热溶解后加入活性炭脱色、过滤、干燥得到纯品米诺地尔。

[0008]本发明技术方案中：氧化反应的温度为-15-25℃。作为优选：氧化反应的时间为2-8h。

[0009]本发明技术方案中：缩合反应所用碱催化剂为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠和乙酸钠中的至少一种。作为优选：缩合反应的温度为40-120℃。作为优选：缩合反应的时间为4-12h。

[0010]本发明技术方案中：粗品溶解所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种或几种溶剂的混合。[0011]有益效果：

[0012]本法具有反应条件温和，操作安全、反应步骤少，后处理方便，产品收率高，经过精制后纯度可达99.5％以上。是一种操作简单安全、成本低、易于工业化生产的有效方法。具体实施方式

[0013]下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。

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CN 107129470 A[0014]

说　明　书

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实施例1

[0015]6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶合成[0016]称取2,4-二氨基-6-氯嘧啶(323g，2.0mol，1.0eq)、二氯甲烷(970mL)加入到2L的四口烧瓶中，搅拌溶解澄清，冷却至-10℃，加入过氧苯甲酸(533g，2.2mol，1.1eq)，搅拌15min，然后控温-10℃下缓慢加入30％的氢氧化钠水溶液(347g)，然后升温至5℃，保温反应6h，TLC监控原料消失(VDCM/MeOH＝15：1)，停止反应，过滤，干燥得6-氨基-1,2-二氢-1-羟

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基-2-亚氨基-4-氯嘧啶255g，收率为79.4％，测定熔点为1℃，HPLC纯度97.3％，H-NMR(d6-DMSO)δ：3.07(s,1H，OH)δ：6.08(s,1H，C-H)，δ：7.54(s,H，NH)，δ：8.56(s,2H，NH2)。[0017]米诺地尔合成

[0018]称取6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶(192.6g，1.2mol，1.0eq)，1,4-二氧六环(500mL)加入到2L的四口烧瓶中，室温搅拌溶解澄清，然后加入六氢吡啶(132.8g，1.56mol，1.3eq)、碳酸钾(216g，1.56mol，1.3eq)，升温至100℃反应4h，TLC监控原料消失(VCHCl3/MeOH＝10：1)，停止反应，冷却至5℃，析出固体，过滤，即得米诺地尔粗品201g，收率为80.2％，纯度为94.8％。[0019]米诺地尔精制

[0020]将201g米诺地尔粗产品加入3000mL的乙醇，加热完全溶解，冷却，滴加3200毫升的水，室温搅拌1h，得到淡黄色产物；过滤，烘干。将190g纯化后的米诺地尔溶于2500mL甲醇中，加热完全溶解后，加活性炭脱色，过滤，冷却至0℃，过滤，50℃真空干燥，即得白色固体米诺地尔精制品172g，收率为85.6％。测定m.p：271℃，纯度99.6％。[0021]实施例2

[0022]6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶合成[0023]称取2,4-二氨基-6-氯嘧啶(582g，3.6mol，1.0eq)、二氯甲烷(1800mL)加入到5L的四口烧瓶中，搅拌溶解澄清，冷却至-10℃，加入过氧苯甲酸(1046g，4.32mol，1.2eq)，搅拌15min，然后控温-10℃下缓慢加入30％的氢氧化钠水溶液(720g)，然后升温至15℃，保温反应4h，TLC监控原料消失(VDCM/MeOH＝15：1)，停止反应，过滤，干燥得6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶492g，收率为85.1％，测定熔点为190℃。[0024]米诺地尔合成

[0025]称取6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶(192.6g，1.2mol，1.0eq)，乙腈(400mL)加入到1L的四口烧瓶中，室温搅拌溶解澄清，然后加入六氢吡啶(153.3g，1.80mol，1.5eq)、氢氧化钾(100.8g，1.80mol，1.5eq)，升温至80℃反应7h，TLC监控原料消失(VCHCl3/MeOH＝10：1)，停止反应，冷却至5℃，析出固体，过滤，即得米诺地尔粗品218.5g，收率为87％，纯度为96.1％。[0026]米诺地尔精制

[0027]将218g米诺地尔粗产品加入1600mL的乙腈和400mL甲醇，加热完全溶解，冷却，滴加2400毫升的水，室温搅拌1h，得到淡黄色产物；过滤，烘干。将209g纯化后的米诺地尔溶于1500mL乙腈中，加热完全溶解后，加活性炭脱色，过滤，冷却至0℃，过滤，50℃真空干燥，即得白色固体米诺地尔精制品201g，收率为92.2％。测定m.p：272℃，纯度99.7％。

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