2014—2015学年春季学期
课程名称：药物新技术与新剂型 适用专业：制药工程 授课班级：2012级 教师姓名：苏适
绥化学院教务处制
绥化学院本科教学工作规程（节选）
第五章 备课与课程设计
第十六条 备课与课程设计是开展教学活动前的重要准备工作，是保证教学质量的重要前提。任课教师应对教学大纲和教材进行深入钻研，查阅相关文献资料，认真进行备课与课程设计。
第十七条 任课教师应结合学生实际和课程特点，认真组织教学内容和设计教学方法，并按照《绥化学院教案》的要求形成详略得当的教案。备课教案是教学大纲的实施细则，它包括教学基本内容（包括基本概念、基本理论和基本技能）和基本要求（包括难点和重点），必要的案例或例题，学生课外训练题目以及课堂讲解方案等，除此之外还应简要介绍学科发展史和最新研究成果等。
第十 课程设计是教师进行课程教学的重要过程，一个好的课程设计对提高教学效果起着十分重要的作用。课程设计是教师实现教学目标的具体实施方案，它应包括教学目标（学生获得的知识或能力）、教学方案（合理构思）、教学手段（现代化设备与技术）、教学分析（效果预测与反馈）等。
第十九条 任课教师都应该结合课程的特点进行必要的课程设计。任课教师在进行课程设计时应重点考虑三个方面：
（1）具有实践性。课程设计不要只局限于书本知识的教学，要尽可能与社会实际或生产实践相结合，要注重对学生能力的培养，充分发挥案例式教学的作用。
（2）具有知识性。课程设计除了要具有趣味性和可操作性之外，要有很强的知识性，要紧紧围绕教学计划和教学大纲规定的教学目标进行设计，充分利用现代化的科学知识和技术手段实现课程设计。
（3）具有多元性。课程设计要坚持以学生为本、因材施教的原则，提倡多目标设计，及时收集学生对教学效果的反馈意见并及时调整设计方案。
第二十条 任课教师在开课前至少写出本学期课程的1/2备课教案和部分重要教学内容的课程设计方案，经课程负责人或专业负责人审查合格后方可实施。
绥化学院课程教学周历 （2014─2013学年 春季学期）
课程名称：药物新技术与新剂型 课程类别：专业选修 教师所在系：食品与制药工程学院 教师姓名：苏适 授课时数：周4学时 共36学时 授课对象：食品与制药工程学院 制药工程2010级1、2班 学生数：59 周 次 教 学 内 容 第一章 绪论 第一节 概述 第二节 剂型的发展历史 第三节 制剂研究的基础理论 第二章 固体分散技术 第一节 固体分散技术概述 第二节 固体分散剂载体材料 第三节 固体分散体的类型 第四节 固体分散体的制备方法 第五节 固体分散体的速释与缓释原理 第六节 固体分散体的物相鉴定 第三章 包合技术 第一节 包合技术概述 第二节 包合材料 第三节 包合物的制备方法 第四节 包合物的验证 第四章 微囊与微球制备技术 第一节 微囊概述 第二节 微囊制备 第三节 影响微囊质量的因素 第五章 纳米粒与亚微粒制备技术 教学形式 学时 课外教学环节 教学形式 学时 1 课堂讲授 4 辅导/答疑 1 2 课堂讲授 4 辅导/答疑 1 3 课堂讲授 4 辅导/答疑 1 4 课堂讲授 4 辅导/答疑 1 5 课堂讲授 4 辅导/答疑 1 6 第六章 缓释、控释制剂 课堂讲授 4 辅导/答疑 1 7 第七章 靶向制剂 课堂讲授 4 辅导/答疑 1 8 第八章 透皮给药制剂 第九章 生物技术制剂 课堂讲授 4 辅导/答疑 1 9 课堂讲授 4 辅导/答疑 1 注：1、课外教学环节的教学形式包括：作业、辅导等。 2、本周历由任课教师填写四份：一份教师自用；一份交系办公室；另一份交教务科存查；一份送督导组。
3、所有栏目要认真填写，并且双面打印。 课程名称 课程代码 必修课 课程类型 选修课 公共课（ ）；专业课（√） 药物新技术与新剂型 授课专业 年级 2012级 制药工程 公共课（ ）；专业课（ ） 掌握固体分散技术、包合技术、微型包囊技术及其固体分散体速释和缓释的原理、制备方法等；将药物制成注射用纳米粒后，具有的优势。 熟悉固体分散体类型、载体材料、包合物的包合材料及微囊的囊材；液中干燥法制备教学目标 微囊；微囊中药物释放的机理及影响因素；W/O型乳剂是目前抗癌药物运至淋巴最有效的剂型。 了解固体分散体的物相鉴定、包合物的验证、微囊制备方法等 授课方式 课堂讲授（√ ）；实践课（ ） 考核方式 课程教学总学时数 学时分配 36 学分数 开卷笔试 2 课堂讲授 36学时；实践课 0 学时 教材名称 药物新剂型与新技术 作 者 刘素梅 出版社及化学工业出版社 出版时间 2011.7 指定参考书 药剂学 药剂学 作者 崔德福 梁文权 出版社及出版时间 人民卫生出版社 2008.11 科学技术文献出版社 2005年 授课教师 苏适 职 称 讲师 单 位 食品与制药工程学院 授课时间 注：表中（ ）选项请打“√”。 周 次 201-2015春季学期 第 1 周，第 1 次课 编写时间 2013年2月 章节名称 第一章 绪论 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 2 时间分配 授课要点 教 学 重 重点：药物、药物剂型及药物制剂的概念 点 和 难点：药物剂型分类 难 点 第一节 概述 一、概念 1．药剂学Pharamceutics：是指研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用的综合性技术科学。 2．制剂学：研究药物制剂生产工艺理论的科学。 3．调剂学：研究方剂的配制、服用等有关技术和理论的科学。 4．药物durgs：是指原料药，即用以防治人类和动物疾病以及对机体生理机能有影响的物质。可分为三大类：中药与天然药教 物；化学药物（包括抗生素）；生物技术药物。 学 1）中药traditional Chinese medicine：指我国经典著内 容 作收载的，为中医师传统使用的药材和饮片 2）生物技术药物biotechnical durgs:指通过生物技术获得的药物，主要包括重组细胞因子药物、重组激素类药物、重组溶栓药物、基因工程疫苗、治疗性抗体和基因药物等。 5．药物剂型（剂型dosage forms）:预防、诊断及治疗疾病用的药物在供临床应用以前必须制成一定的形式。如片剂、注射剂 6．药物制剂（制剂preparations）:一种药物按照一定的质量标准，制成某一剂型，所得的具体药品。如葡萄糖注射液。 授 课 要 点 教 学 内 容 二、药物剂型的作用 1药物剂型可改变药物的作用性质 多数药物剂型改变后作用性质不变，硫酸镁口服是泻下药；注射能解痉和镇静作用。 2药物剂型可改变药物作用速度 注射剂、吸入剂属速效剂型，缓释控释属长效剂型。 3药物剂型可改变药物的毒副作用 芸香草制成汤剂治疗咳喘病有恶心呕吐，改成气雾剂药效快，副作用小，服用剂量减少。 4有些药物剂型可产生靶向作用 静脉注射乳剂、静脉注射脂质体乳剂。 5有些剂型影响疗效 因药物的晶形及颗粒大小。 三、药物剂型的分类 1按形态：液体剂型；固体剂型；半固体剂型；气体剂型 2按分散系统：真溶液类剂型；胶体溶液了剂型；乳浊液类剂型；混悬液类剂型；气体类剂型；固体类剂型；微粒分散类剂型 3按给药途径：胃肠道给药剂型；非胃肠道给药剂型 4按制备方法：将主要的制备工序相同的剂型列为一类 注射剂与滴眼剂需采用灭菌方法或无菌操作法制备（无菌制剂） 第二节 剂型的发展简史 一、发展 第一代（传统剂型）：简单加工供口服、外用，如丸、散、膏、丹 第二代（常规剂型）：随临床用药的需要，给药途径的扩大，工业的机械化、自动化。如片剂、注射剂、胶囊剂、气雾剂 第三代（缓释控释剂型，速度性控释）：以疗效仅与体内药物浓度有关，而与给药时间无关这一概念为基础。如缓释、控释给药系统 （靶向剂型，方向性控释）：欲使药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞提高疗效并降低全身毒副作用。 释药的给药系统。
第五代（时间脉冲剂型，时间性控释）：反映时辰生物学技术与生理节律同步的脉冲式给药，根据所接受的反馈信息自动调节释放药量的自调试给药，即在发病高峰时期在体内自动 第六代（随症式个体化给药剂型）：随症式个体化给授 课 要 点 药系统又分为智能和自调式脉冲 教 学 二、中医药 内 数千年历史“神农尝百草，始有医药” 容 咀嚼---新鲜药材捣碎—修治、加工—成型 汤剂：中国应用最早的剂型之一 唐《新修本草》我国第一部，世界最早的国家药典 明李时珍《本草纲目》12种，剂型61种，附方1109种 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1．药物剂型的作用？ 2．第五代剂型为时间脉冲剂型？ 3．药物、药物剂型、药物制剂的概念？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005 周 次 第 1 周，第 2 次课 编写时间 2013年2月 章节名称 第一章 绪论 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 教 学 重 重点药物、药物剂型及药物制剂的概念 点 和 难点药物剂型分类 难 点 二、新中国成立后 1．颗粒剂、片剂、涂膜剂、膜剂、气雾剂、注射剂 2．近20年对新剂型的研究，攻关 《中国药典》2000年版一部收载中药制剂459种，单味药及其制剂已有300种可进行含量测定： 授课要点 高效液相色谱法109种； 气相色谱法9种； 薄层扫描法55种； 教 学 其他83种 内 3．九十年代以来，随着分子药理学、细胞药物化学、生物药容 物分析、药物分子遗传学及系统工程学的发展、渗入。 4．注射剂新技术新剂型方面 品种的开发，混合溶剂的运用，新附加剂选择和新工艺技术的研究 5．工艺设备研究方面 塑料安瓿，无毒聚氯乙烯输液袋的使用 注射剂全自动洗瓶灭菌机 磁力控制安瓿真空灌封机 层流式高效空气滤过净化器 分光光度法和比色法44种； 2 时间分配 授 课 要 点 教 学 内 容 全自动高压蒸汽灭菌机 辐射灭菌设备 静电滤过灭菌设备 印字、装盒、贴签、包装联动机 自动光电安瓿检查机 微粒分析仪设备的使用，降低劳动程度，提高生产效率及质量。 6．生产技术方面（亦应用新技术、新工艺） 压片机、手动、19—33—66冲 包衣锅包衣、流化床包衣也实现了全自动化电脑程控 薄膜包衣 高效胶囊填充剂，出现了肠溶胶囊、双层胶囊、直肠胶囊、阴道用胶囊、骨架胶囊、缓释、控释胶囊 7．辅料、工艺、设备方面： 填充剂：可压性淀粉 黏合剂：聚乙烯醇、聚维酮、羟丙甲纤维素 崩解剂：低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮 粉末直接压片：微晶纤维素、微粉硅胶 8．新剂型研究方面： 1）缓释与控释制剂：发展快，以口服居多 2）骨架型片剂： 溶蚀性骨架片 凝胶性骨架片 不溶性骨架片 3）胃滞留型制： 胃膨胀型 胃漂浮型 胃黏附型 4）渗透泵型片剂； 单室；二室或多室 5）经皮吸收制剂 促渗剂 离子导入法； 6）黏膜给药制剂； 鼻黏膜、 眼黏膜、 口腔黏膜（舌下、口含、颊用）、 阴道、 子宫 7）靶向给药制剂 静脉乳剂、 复合乳剂、 微球制剂、 纳米囊制剂、 纳米粒制剂 制剂新技术涉及范围广，内容多，本章仅对目前在制剂中应用较成熟、且能改变药物的物理性质或释放性能的新技术进行讨 论。 内容主要有 固体分散技术， 包合技术， 纳米乳与亚纳米乳， 微囊与微球， 纳米囊与纳米球， 脂质体的制备技术 授 课 要 点 教 学 内 容 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1．骨架型片剂包括？ 2．辅料、工艺、设备方面研究状况？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005 周 次 第 2 周，第 1 次课 编写时间 2013年2月 章节名称 第二章 制剂新技术-固体分散技术 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 2 时间分配 教 学 重 重点固体分散体的特点 点 难点固体分散体常用的载体 和 难 点 授课要点 教 学 内 容 第一节 固体分散技术概述 一、固体分散体：指药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在一种载体物质中所形成的药物-载体的固体分散体系。 或说难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。 二、固体分散技术：将药物制成固体分散体所用的制剂技术，称 或说难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。 三、固体分散体的主要特点 1．载体使药物处在高度分散状态 2．强亲水性载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速度，从而提高药物的相对生物利用度；难溶性载体可延缓或控制药物释放；肠溶性载体可控制药物于小肠释放 3．利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化 4．载体可掩盖药物的不良气味和刺激性 5．使液体药物固体化 6．药物分散状态的稳定性不高，久贮易老化 7．滴丸为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类受限 四、固体分散技术主要适用于 1．难溶性药物增加溶出，提高相对生物利用度 2．制备缓释、控释制剂 第二节 载体材料 载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。 （一）水溶性载体材料 常用的有高分子聚合物、表面活性剂、有机酸、糖类以及纤维素衍生物。 1．聚乙二醇类（PEG） 具有良好的水溶性（1∶2～3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。最常用的是PEG 4 000和6000。它们的熔点低（50～63℃），毒性较小，化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。当药物为油类时，宜用PEG12 000或6 000与20 000的混合物。采用滴制法成丸时，可加硬脂酸调整其熔点。 授 课 要 点 教 学 内 容 2．聚维酮类（PVP） 为无定形高分子聚合物，熔点较高、对热稳定（150℃变色），易溶于水和多种有机溶剂，对许多药物有较强的抑晶作用，但贮存过程中易吸湿而析出药物结晶。PVP类的规格有：PVPk15（平均分子量Mav约1 000）、PVPk30（Mav约4 000）及PVPk90（Mav约360 000）等。 3．表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。常用泊洛沙姆188（poloxamer 188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。 4．有机酸类 该类载体材料的分子量较小，如枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，易溶于水而不溶于有机溶剂。本类不适用于对酸敏感的药物。 5．糖类与醇类 作为载体材料的糖类常用的有壳聚糖、右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。 6．纤维素衍生物 如羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。 （二）难溶性载体材料 1．纤维素类 常用的如乙基纤维素(EC)， 其特点是溶于有机溶剂，含有羟基能与药物形成氢键，有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。 授 课 要 点 教 学 内 容 2．聚丙烯酸树脂类 含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括E、RL和RS等几种）在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，不被吸收，对人体无害，广泛用于制备具有缓释性的固体分散体。 3．其他类 常用的有胆固醇、-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体，亦可加入表面活性剂、糖类、PVP等水溶性材料，以适当提高其释放速率，达到满意的缓释效果。 （三）肠溶性载体材料 1．纤维素类 常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP-50、HP-55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。其中以药物-EC-HPMCP（112）固体分散体具有理想的缓释肠溶作用。 2．聚丙烯酸树脂类 常用Eudragit L100和Eudragit S100，分别相当于国产II号及III号聚丙烯酸树脂。前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，有时两者联合使用，可制成较理想的缓释固体分散体。 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1、载体材料的分类？ 2、固体分散体特点？ 3、PEG、PVP属于什么载体材料？ 4、EC、CAP属于什么载体材料？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005 周 次 第 2 周，第 2 次课 编写时间 2013年2月 章节名称 第二章 制剂新技术-固体分散技术 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 2 时间分配 教 学 重 重点固体分散体类型 点 难点熔融法、溶剂法固体分散体技术 和 难 点 授课要点 教 学 内 容 第三节 固体分散体的类型 按药物在固体分散体中的分散状态分类 一 简单低共熔混合物 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共 熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物，但不能或很少形成固体溶液。 二 固态溶液 药物在载体材料中以分子状态分散时，称为固态溶液。按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶与部分互溶；按晶体结构，分为置换型与填充型。 三 共沉淀物 共沉淀物（也称共蒸发物）是由药物与载体材料以适当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无确定的熔点。常用载体材料为多羟基化合物，如枸橼酸、蔗糖、PVP等。 第四节 固体分散体的制备方法 药物固体分散体的常用制备方法有6种。不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物的性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。 一、熔融法 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，放置的温度及时间视不同的品种而定。 授 课 要 点 教 学 内 容 本法的关键是需由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得到高度分散的药物，而非粗晶。本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、枸橼酸、糖类等 二、溶剂法 溶剂法亦称共沉淀法。将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物与载体材料混合而成的共沉淀物，经干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、95％乙醇、丙酮等。本法的优点为避免高热，适用于对热不稳定或挥发性药物。可选用能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定的载体材料，如PVP类、半乳糖、甘露糖、胆酸类等 三、溶剂熔融法 将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中均匀混合后，按熔融法冷却处理。本法可适用于液态药物，如鱼肝油、维生素A、D、E等，但只适用于剂量小于50mg的药物。凡适用于熔融法的载体材料均可采用 四、溶剂喷雾（冷冻）干燥法 将药物与载体材料共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。可连续生产，溶剂常用C1~C4的低级醇或其混合物。而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物，如酮洛芬、红霉素、双香豆素等。常用的载体材料为PVP类、PEG类、环糊精、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等 五、研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。 六、双螺旋挤压法 本法将药物与载体材料置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上的载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。 第五节 固体分散体的速释与缓释原理 一、速释原理 1．药物的高度分散状态 （1）分子状态分散 （2）胶体、无定形和微晶等状态分散 2．载体材料对药物溶出的促进作用 （1）载体材料可提高药物的可润湿性 （2）载体材料保证药物的高度分散性 （3）载体材料对药物有抑晶作用 二、缓释原理 药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢 授 课 要 点 教 学 第六节 固体分散体的物相鉴定 内 药物与载体材料制成的固体分散体，可选用下列方法进行物相鉴容 定，必要时可同时采用几种方法。 1．溶解度及溶出速率 2．热分析法 3．X射线衍射法 4．红外光谱法 5．核磁共振谱法 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1固体分散体的制备方法？ 2固体分散体的类型？ 3固体分散体存在的主要问题是什么？ 4制备固体分散体，若药物溶解于熔融的载体中呈分子状态分散者则为？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005
周 次 第 3 周，第 5 次课 编写时间 2013年3月 章节名称 第三章 制剂新技术-包合技术 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 2 时间分配 教 学 重 重点包合物概念及分类 点 难点常用的饱和材料-CYD 和 难 点 授课要点 教 学 内 容 第一节 概述 包合技术在药剂学中的应用很广泛。 一、包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。这种包合物是由主分子（host molecules）和客分子（guest molecules）两种组分组成，主分子即是包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，形成分子囊（molecular capsules）。 药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。 二、被包合的有机药物应符合下列条件之一： 1．药物分子的原子数大于5； 2．如具有稠环，稠环数应小于5； 3．药物的分子量在100~400之间； 4．水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃。 5．无机药物大多不宜用环糊精包合。 三、药物作为客分子经包合后的特点 1．提高了药物的溶解度、稳定性和生物利用度和改善药物的吸收 2．液体药物可粉末化，防止挥发性成分挥发 3．掩盖药物的不良气味或味道 4．调节药物的释放速率 5．降低药物的刺激性与毒副作用 授 课 要 点 教 学 内 容 四、包合物的分类 1根据主分子的构成：多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物；2根据主分子形成空穴的几何形状：管形包合物、笼形包合物和层状包合物。 包合物的稳定性主要取决于两组分间的Vander Waals力 五、组成式：可用(H)n(G)m表示，其中H和G分别表示主分子和客分子组分，n为每一个单位中H的分子数，m为每一个单位空穴所能容纳G分子的最大数目。 包合物的稳定性主要取决于两组分间的Vander Waals力。包合过程是物理过程而不是化学反应。包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可以变动 六、包合技术发展前沿（了解） 1难溶性药物如前列腺素E2：包合后溶解度↑并可制成注射用的粉末 2盐酸雷尼替丁有不良臭味，包合后↑病人用药的顺应性。 第二节 包合材料 一、常用的包合材料有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。本节介绍目前在制剂中常用的环糊精及其衍生物 二、环糊精（cyclodextrin，CYD） 1 CYD系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶（cyclodextrin glucanotransferase）作用后形成的产物，是由6~12个D葡萄糖分子以1,4糖苷键连接的环状低聚糖化合物 2 CYD性质：为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形，孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。对酸不太稳定，易发生酸解而破坏圆筒形结构。 3常见有 、、 CYD三种，它们分别由6、7、8个葡萄糖分子构成 4三种CYD中以-CYD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大，温度为20、40、60、80、100℃时，其溶解度分别为18.5、37、80、183、256 g/L。可利用CYD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。 表16-2 -CYD在不同混合溶剂中的溶解度（g/L） 温 度/℃ 25 50 有机溶剂/ml 0 500 1000 0 500 1000 水/ml 1000 500 0 1000 500 0 有机溶剂 甲醇 18.5 3.0 <1.0 40 12 <1 乙醇 18.5 16 <1.0 40 41 <1 丙醇 18.5 17 <1.0 40 53 <1 表16-1 三种CYD的基本性质 项 目 -CYD -CYD -CYD 葡萄糖单体数 6 7 8 分子量 973 1135 1297 分子空穴(nm)（内径） 0.45～0.6 0.7～0.8 0.85～1.0 （外径） 14.6±0.4 15.4±0.4 17.5±0.4 空穴深度(nm) 0.7～0.8 0.7～0.8 0.7～0.8 []25(H2O) +150.5±0.5° +162.5±0.5° D+177.4±0.5° 溶解度（20℃）(g/L) 145 18.5 232 结晶形状（水中得到） 针状 棱柱状 棱柱状 授 课 要 点 教 学 内 容 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1环糊精结构中溶解度最小的是？ 2包合物制备中，β-环糊精比α-环糊精或γ-环糊精更为常用的原因是？ 3药物作为客分子经包合后的特点？ 4被包合的药物应符合的条件？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005
周 次 第 3 周，第 6 次课 编写时间 2013年3月 章节名称 第三章 制剂新技术-包合技术 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 2 时间分配 教 学 重 重点环糊精衍生物的包合技术 点 难点包合物的制备方法 和 难 点 三、环糊精衍生物 一）CYD衍生物更有利于容纳客分子，并可改善CYD的某些性质 1．水溶性环糊精衍生物： 常用的是葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物及甲基衍生物等。在CYD分子中引入葡糖基（用G表示）后其水溶性显著提高，如CYD、GCYD、2GCYD溶解度（25℃）分别为18.5、970、1400 g/L。葡糖基CYD为常用的包合材料，包合后可提高难溶性药物的溶解度，促进药物的吸收，降低溶血活性，还可作为注射用的包合材料。如雌二醇葡糖基CYD包合物可制成注射剂。有人用羟丙基CYD（2-HP-CYD，水中溶解度大于600g/L）对15种药物包合，其溶解度在包合前后的数值。 2．疏水性环糊精衍生物： 常用做水溶性药物的包合材料，以降低水溶性药物的溶解度，使具有缓释性。常用的有-CYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物，取代程度愈高，产物在水中的溶解度愈低。乙基-CYD微溶于水，比-CYD的吸湿性小，具有表面活性，在酸性条件下比-CYD更稳定。 二）包合作用的影响因素 1．药物的极性或缔合作用的影响 由于CYD空穴内为疏水区，疏水性或非离解型药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再进入CYD空穴内。 2．包合作用竞争性的影响 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其他药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。 授课要点 教 学 内 容 第三节 包合物的制备方法 一、饱和水溶液法 将CYD配成饱和水溶液，加入药物（难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解）混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出，且可定量地将包合物分离出来。在水中溶解度大的药物，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此时可加入某些有机溶剂，以促使包合物析出。将析出的包合物过滤，根据药物的性质，选用适当的溶剂洗净、干燥即得。此法亦可称为重结晶法或共沉淀法。 二、研磨法 取-CYD加入2~5倍量的水混合，研匀，加入药物（难溶性药物应先溶于有机溶剂中），充分研磨成糊状物，低温干燥后，再用适宜的有机溶剂洗净，干燥即得 三、冷冻干燥法 此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末。 四、喷雾干燥法 授 课 要 点 此法适用于难溶性、疏水性药物，如用喷雾干燥法制得的地西泮与教 学 环糊精包合物，增加了地西泮的溶解度，提高了其生物利用度。 内 容 五、超声波法 第四节 包合物的验证 药物与CYD是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态，采用下述方法进行验证，必要时可同时用几种方法。 1．X射线衍射法：晶体药物在用X射线衍射时显示该药物结晶的衍射特征峰，而药物的包合物是无定形态，没有衍射特征峰。 2．红外光谱法 红外光谱可提供分子振动能级的跃迁，这种信息直接和分子结构相关。 3．核磁共振法 如磷酸苯丙哌林-CYD包合物的核磁共振谱，以D2O为溶剂测定HNMR谱，包合物的图谱是CYD与磷酸苯丙哌林图谱的重叠，而与磷酸苯丙哌林波谱相比较，芳环结构（即苄基酚的质子）有明显的不同。 4．荧光光度法 从荧光光谱曲线中峰的位置和强度来判断是否形成了包合物。 1 授 课 要 点 教 学 内 容 5．圆二色谱法 非对称的有机药物分子对组成平面偏振光的左旋和右旋圆偏振光的吸收系数不相等，称圆二色性，若将它们吸收系数之差对波长作图可得圆二色谱图，用于测定分子的立体结构，判断是否形成包合物。 6．热分析法 热分析法中以差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）较为常用 7．薄层色谱法 此法以有无薄层斑点、斑点数和Rf值来验证是否形成包合物。 8．紫外分光光度法 从紫外吸收曲线中吸收峰的位置和峰高可判断是否形成了包合物。 9．溶出速率法：如诺氟沙星包合物的溶出度，按中国药典2000年版溶出度测定法中第二法进行，分别取诺氟沙星胶囊与包合物胶囊，置pH4的缓冲液750ml杯内，在37±0.5℃水浴中，50r/min速率搅拌，于不同时间取样，计算累积溶出量，包合物胶囊溶出明显加快，5min内药物几乎完全溶出。 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1包合物的制备技术？ 2包合物的验证方法？ 3包合物外层的大分子物质称做什么？ 4薄荷油β-环糊精包合物中，薄荷油为主分子对吗？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005 周 次 第 4 周，第 7 次课 编写时间 2013年3月 章节名称 第四章 制剂新技术-微囊与微球制备技术 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 教 学 重 重点药物微囊化后的主要特点 点 难点囊材的要求条件 和 难 点 第一节 概述 一、微型包囊是近40年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型包囊术（microencapsulation），简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳（membrane wall），将固态药物或液态药物（囊心物）包裹而成药库型的微囊（microcapsules）；也可使药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型（matrix type）微小球状实体，称微球（microspheres）。微囊和微球的粒径属微米级 二、药物微囊化的目的： ① 掩盖药物的不良气味及口味； ② 提高药物的稳定性； ③ 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激； ④ 使液态药物固态化便于应用与贮存； ⑤ 减少复方药物的配伍变化； ⑥ 可制备缓释或控释制剂； ⑦ 使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用； ⑧ 可将活细胞或生物活性物质包囊 三、囊心物与囊材 一）、囊心物 微囊的囊心物（core material）除主药外还可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂、控制释放速率的阻滞剂、促进剂以及改善囊膜可塑性的增塑剂等。囊心物可以是固体，也可以是液体。 二）、囊材 1．用于包囊所需的材料称为囊材(coating material)。 2．对囊材的一般要求是： ① 性质稳定； ② 有适宜的释放速率； 2 时间分配 授课要点 教 学 内 容 授 课 要 点 教 学 内 容 ③ 无毒、无刺激性； ④ 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定； ⑤ 有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物； ⑥ 具有符合要求的粘度、穿透性、亲水性、溶解性、降解性等特性。 3、常用的囊材可分为下述三大类： 1）天然高分子囊材 天然高分子材料是最常用的囊材，因其稳定、无毒、成膜性好。 ① 明胶：明胶是氨基酸与肽交联形成的直链聚合物，因制备时水解方法的不同，明胶分酸法明胶（A型）和碱法明胶（B型）。A型明胶的等电点为7~9，10g/L溶液25℃时的pH值为3.8~6.0；B型明胶稳定而不易长菌，等电点为4.7~5.0，10g/L溶液25℃的pH值为5.0~7.4。两者的成囊性无明显差别，溶液的粘度均在0.2~0.75cPas之间，可生物降解，几乎无抗原性。通常可根据药物对酸碱性的要求选用A型或B型，用于制备微囊的用量为20～100g/L。 ② 阿拉伯胶：一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为20～100 g/L，亦可与白蛋白配合作复合材料。 ③ 海藻酸盐：系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其他有机溶剂。因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化成囊。 ④ 壳聚糖：壳聚糖是由甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。 2）半合成高分子囊材 作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。 ① 羧甲基纤维素盐：属阴离子型的高分子电解质如CMC-Na常与明胶配合作复合囊材，一般分别配1～5g/L CMC-Na及30g/L明胶，再按体积比2:1混合。CMC-Na遇水溶胀，体积可增大10倍，在酸性溶液中不溶。水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳定性，不会发酵，也可以制成铝盐CMC-Al单独作囊材。 ② 醋酸纤维素酞酸酯（CAP）：在强酸中不溶解，可溶于pH>6的水溶液，分子中含游离羧基，其相对含量决定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液最低pH值。用做囊材时可单独使用，用量一般为30g/L，也可与明胶配合使用。 ③ 乙基纤维素：EC化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解故对强酸性药物不适宜。 ④ 甲基纤维素： MC用做微囊囊材的用量为10～30 g/L， ⑤ 羟丙甲纤维素： HPMC能溶于冷水成为粘性溶液，不溶于热水，长期贮存稳定，有表面活性，表面张力为（42～56）10 N/cm。- 5授 课 要 点 教 学 内 容 亦可与明胶、CMC-Na、聚维酮（PVP）等配合作复合囊材。 3） 合成高分子囊材 作囊材用的合成高分子材料有生物不降解的和生物可降解的两类。生物不降解、且不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。生物不降解、但在一定pH条件下可溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。近年来，生物可降解的材料得到了广泛的应用，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌断共聚物（PLA-PEG）、ε-己内酯与丙交酯嵌段共聚物等，其特点是无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1对囊材的一般要求是？ 2药物微囊化的目的？ 3最常用的天然高分子囊材有？ 4微囊的囊心物包括？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005 周 次 第 4 周，第 8 次课 编写时间 2013年3月 章节名称 第四章 制剂新技术-微囊与微球制备技术 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 教 学 重 重点制备微囊的方法 点 难点复凝聚法的成囊条件 和 难 点 第二节 微囊制备 归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类 一、物理化学法 本法在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法（phase separation）。其微囊化步骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化4步 相分离法分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。 1．单凝聚法（simple coacervation） 是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝2 时间分配 授课要点 教 学 内 容 聚成囊的方法，在相分离法中较常用的一种方法。 1）机理：是可逆的 2）工艺：如以明胶为囊材的左炔诺孕酮-雌二醇微囊，将左炔诺孕酮与雌二醇混匀，加到明胶溶液中混悬均匀，加入硫酸钠溶液（凝聚剂），形成微囊，再加入稀释液，即Na2SO4溶液，其浓度由凝聚囊系统中已有的Na2SO4浓度（如为a％）加1.5％（即(a+1.5)％），稀释液体积为凝聚囊系统总体积的3倍，稀释液温度为15℃。所用稀释液浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。得粒径在10～40m的微囊占总重量95％以上，平均体积径为20.7m。 3）成囊条件： （1）凝聚系统的组成： （2）明胶溶液的浓度与温度 （3）药物及凝聚相的性质 （4）凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力： （5）交联固化 授 课 要 点 教 学 内 容 2．复凝聚法（complex coacervation） 系使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。 可作复合材料的有： 明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。 现以明胶与阿拉伯胶为例，说明复凝聚法的基本原理。将溶液pH值调至明胶的等电点以下使之带正电（pH 4.0～4.5时明胶带的正电荷多），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀释，加入甲醛交联固化，洗去甲醛，即得。如氯贝丁酯复凝聚微囊。 3．溶剂-非溶剂法（solvent-nonsolvent） 是在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水性药物可与囊材溶液混合，亲水性药物不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。然后加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度而从溶液中分离，除去有机溶剂即得。 4．改变温度法 本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。EC作囊材时，可先在高温溶解，后降温成囊。 5使用聚异丁烯（PIB，Mav=3.810）作稳定剂可减少微囊间的粘连。用PIB与EC、环己烷组成的三元系统，在80℃溶解成均匀溶液，缓慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。以改变温度法用EC将维生素C微囊化时使用了几种分散剂（浓度均为3％）， 防止粘连的效率依次是：丁基橡胶>PIB>>聚乙烯>>空白（不加分散剂）； 而释放速率的顺序依次是：PIB<聚乙烯<空白<<丁基橡胶。PIB55的最佳用量随其Mav不同而有所不同。当Mav＝3.810或610时，5最佳用量范围分别为4.7％～7％或3％；当Mav＝(2～4)10时，用3％改善囊膜，且可缓释。当PIB的Mav大时，形成的微囊粒径很小，呈不粘连的球状实体（即微球）。 5．液中干燥法 从乳状液中除去分散相中的挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法（in-liquid drying），亦称为乳化-溶剂挥发法。 液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程： 溶剂萃取过程（两液相之间）和溶剂蒸发过程（液相和气相之间）。 按操作可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。前二者应用于O/W型、W/O型及O/O型（如乙腈/液状石蜡、丙酮/液状石蜡等）乳状液，复乳法应用于W/O/W型或O/W/O型复乳。 授 课 要 点 教 学 内 容 二、物理机械法 是将固态或液态药物在气相中进行微囊化的方法需要一定设备条件。 1．喷雾干燥法spray drying 此法的工艺影响因素：混合液的粘度、均匀性、药物及囊材的浓度、喷雾的速率、喷雾方法及干燥速率等。囊心物所占的比例不能太大以保证被囊膜包裹，如囊心物为液态，其在微囊中含量一般不超过30％ 2．喷雾凝结法（spray congealing） 将囊心物分散于熔融的囊材中，喷于冷气流中凝聚而成囊的方法。常用的囊材有蜡类、脂肪酸和脂肪醇等 3．空气悬浮法（air suspension） 亦称流化床包衣法（fluidized bed coating），系利用垂直强气流使囊心物悬浮在气流中，将囊材溶液通过喷嘴喷射于囊心物表面，热气流将溶剂挥干，囊心物表面便形成囊材薄膜而成微囊。囊材可以是多聚糖、明胶、树脂、蜡、纤维素衍生物及合成聚合物 4．多孔离心法multiorifice-centrifugal process 利用圆筒的高速旋转使囊心物产生离心力，另使囊材溶液形成液态膜，囊心物高速穿过液态膜形成微囊，再经过不同方法加以固化（用非溶剂、凝结或挥去溶剂等），即得微囊。 5. 锅包衣法（pan coating） 系利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣锅的热气流可加速溶剂挥发。 上述几种物理机械法均可用于水溶性和脂溶性的、固态或液态药物的微囊化，其中以喷雾干燥法最常用。 三、化学法 1．界面缩聚法（interface polycondensation） 亦称界面聚合法，是在分散相（水相）与连续相（有机相）的界面上发生单体的缩聚反应。 一般得到的微囊是单层膜，也可多次界面聚合形成复合膜。 常温即可，工艺简便，反应速度快，效果好。 2．辐射交联法 第三节 影响微囊质量的因素 一、影响粒径的因素：影响微囊、微球粒径的因素有： 1．囊心物的大小 固体药物微囊化后的粒径及其分布多半取决于囊心物 液体药物微囊化后则取决于乳化条件和聚合条件。 2．囊材的用量 一般药物粒子愈小，其表面积愈大，要制成囊璧厚度相同的微囊所需囊材愈多。当囊心物粒径相同时，囊材用量越多，微囊的粒径就越大。 授 课 要 点 教 3．制备方法 学 不同的制备方法所得的微囊大小也不同： 内 喷雾干燥法制得微囊粒径大； 容 相分离法制得微囊粒径小2m 制备乳液方法不同，得到的微囊粒径不同 如聚原酸酯微囊：机械搅拌法得到微囊粒径15m 超声波乳化法得到微囊粒径0.5～0.8m 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1微囊化方法？ 2物理化学法制备微囊？ 3复凝聚法的工艺流程？ 4单凝聚法中加入硫酸钠溶液的目的？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005 周 次 第 5 周，第 9 、10次课 编写时间 2013年3月 章节名称 第五章 制剂新技术-纳米粒与亚微粒制备技术 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 4 时间分配 教 学 重 重点纳米粒与亚微粒制备中的液中干燥法 点 难点纳米粒与亚微粒的质量评价 和 难 点 一、概述 药剂学中，纳米粒系指粒径在1～100nm的粒子，具有特殊的医疗价值。 授课要点 当药物到达血液系统时，经典的药物剂型 （如片剂、软膏、注射剂） 不能调整药物在体内的行为（分布和消除），药物是根据其化学结构决定其物理性质和化学性质，从而影响其生物特性（组织和血浆蛋教 白亲和性，膜受体亲和力，对酶生物转化的敏感性）。 学 而药物与纳米囊（球）载体结合后，可隐藏药物的理化特性，因内 此其体内过程依赖于载体的理化特性。 容 20nm顺磁性四氧化三铁粒子，可有特殊的靶向作用。 ①作为抗癌药的载体是其最有价值的用途之一； ②提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效； 纳米粒 对肝、脾或骨髓等部位具有靶向性，或包衣结合直径为10～③口服制剂，可防止一些药物在消化道的失活，提高药物稳定性，提高生物利用度； ④作为粘膜给药的载体，可大大延长作用时间。 二、纳米粒与亚微粒的制备方法 （一）天然高分子凝聚法 天然高分子材料可由化学交联、加热变性或盐析脱水法凝聚成纳米囊或纳米球。 1．白蛋白纳米球 200～500g/L的白蛋白与药物(或同时还有磁性粒子做成磁性纳米球)溶于或分散于水中作水相，在40～80倍体积的油相中搅拌或超声得W/O型乳状液，将此乳状液快速滴加到热油（100～180℃）中并保持10min；白蛋白变性形成含有水溶性药物（或还有磁性粒子）的纳米球，再搅拌并冷至室温，加乙醚分离纳米球，于3000×g离心，再用乙醚洗涤，即得。 2．明胶纳米球 制备明胶纳米球时，先胶凝后化学交联。如将W/O型乳状液中的明胶乳滴冷却至胶凝点以下用甲醛交联固化，可用于对热敏感的药物。 3．多糖纳米球 先将多糖溶于含药的0.2mol/L磷酸盐缓冲液，加授 课 要 点 教 入丙烯酸环氧丙酯（或加有偶联剂），室温搅拌，反应10天，离心分学 离，即得。其反应式如下： 内 容 （二）乳化聚合法 以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米囊（球）主要方法之一。将单体分散于水相乳化剂中的胶束内或乳滴中，遇OH或其他引发剂分子或经高能辐射发生聚合，胶束及乳滴作为提供单体的仓库，乳化剂对相分离的纳米囊（球）也起防止聚集的稳定作用。聚合反应终止后，经分离呈固态。一个固态纳米囊（球）通常由10～10个聚合物分子组成。 （三）液中干燥法 纳米囊或纳米球的粒径取决于溶剂蒸发之前形成乳滴的粒径，可通过搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的比例、粘度、容器及搅拌器的形状和温度等因素调节。 （四）自动乳化法 自动乳化的基本原理是：在特定条件下，乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动，而形成更小的纳米级乳滴。接着再固化、分离，即得纳米球。 3 5－ 三、固体脂质纳米球的制备 固体脂质纳米球：系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。由于骨架材料在室温时是固体，故既具有聚合物纳米球的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点，又兼有脂质体毒性低、易于大规模生产的优点，是极有发展前途的新型药物传递载体。常用的高熔授 课 要 点 教 点脂质有饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质等。下面介绍几种制备学 方法。 内 （一）熔融匀化法 容 （二）冷却匀化法 （三）纳米乳法 四、磁性纳米粒与亚微粒的制备 五、纳米球与亚微粒的修饰 （一）长循环纳米球 （二）免疫纳米球 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1．纳米粒，具有哪些特殊的医疗价值？ 2．液中干燥法? 3．自动乳化法? 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005 周 次 第 6 周，第 11 次课 编写时间 2013年3月 章节名称 第六章 制剂新剂型-缓释、控释制剂 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 2 时间分配 教 学 重 重点缓释、控释制剂概念及特点 点 难点缓释、控释制剂的处方设计和体内外评价方法 和 难 点 第一节 概 述 一、概念 1．缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。 2．控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 中国药典对缓、控释制剂有明确规定。本章主要涉及口服缓释、控释制剂和靶向制剂 3．迟释制剂：指在给药后 二、缓释、控释制剂主要特点： （l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次。这样可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。 授课要点 教 学 内 容 （2）使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物。根据关系式τ≤t1/2（lnTI／ln2）， 其中TI为治疗指数（therapeutic index）， t1/2为药物的半衰期，τ为给药间隔时间。 若药物t1/2＝3ｈ，TI＝2，用普通制剂要求每3ｈ给药1次，一天要服8次才能避免血药浓度过高或过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控释制剂，每12ｈ服一次，也能保证药物的安全性和有效性。 （3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合， 如剂量很大（＞lg）、 半衰期很短（＜lｈ）、 授 课 要 点 半衰期很长（＞24ｈ）、 教 学 不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服内 容 缓释制剂。 对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B2，制成口服缓释制剂的效果不佳。对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利。 缓释、控释制剂不利的一面有： ① 在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格； ② 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； ③ 制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 20¶¨È©ÅªÒÑ151050010ʱ伺ʻÍÖƼÁ20ØÊ¿ÍÖƼÁ30 授 课 要 点 教 学 内 容 £¹³æÖƼÁ 第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂释药原理和方法 授 课 要 点 教 学 内 容 不溶性骨架片 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用讨论式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1．缓释、控释制剂释药原理? 2．缓释、控释制剂概念? 3．缓释、控释制剂特点? 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005 周 次 第 6 周，第 12 次课 编写时间 2013年3月 章节名称 第五章 制剂新技术-缓释、控释制剂 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 2 时间分配 教 学 重 重点缓释、控释制剂概念及特点 点 难点缓释、控释制剂的处方设计和体内外评价方法 和 难 点 授课要点 教 学 内 容 授 课 要 点 教 学 内 容 二、缓释、控释制剂的设计 （一）影响口服缓控制剂的设计的因素 1.理化因素 1）剂量大小 2）pKa、解离度和水溶性 3）分配系数 4）体内稳定性 2.生物因素 1）生物半衰期 2）体内吸收 3）药物代谢 1.药物的选择 2.设计要求 3.缓释、控释制剂的剂量计算 若药物主要在胃和小肠吸收，宜设计成多少小时口服一次的缓控释制剂B12小时 1.可用于溶蚀性骨架片的材料为(X) A.单棕榈酸甘油脂 D. 脂肪 1.可用于不溶性骨架片的材料为 A.乙烯-醋酸乙烯共聚物C. 聚乙烯E.硅橡胶 2--5 A.单棕榈酸甘油脂 B.聚乙二醇6000 C.甲基纤维素 D.甘油 E.乙基纤维素 2.可用于亲水性凝胶骨架片的材料为 3.可用于溶蚀性骨架片的材料为 4.可用于不溶性骨架片的材料为 5.可用于膜控片的致孔剂 6.测定缓、控释制剂释放度时，第一个取样点控制释放量在多少以下？A 5% B 10% C 20% D 30% E 50% 授 课 要 点 教 学 内 容 缓控释制剂小结 1. 缓（控）释制剂的概念和特点 2. 释药原理及方法： 溶出原理 → 方法 扩散原理 → 方法 3. 缓（控）释制剂的处方设计和体内外评价方法 4.缓（控）释制剂的处方和制备工艺 骨架型（有阻滞作用辅料，三种骨架材料） 膜控型（包衣） 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1．影响口服缓控制剂的设计的理化因素(X) 稳定性；剂量大小；油水分配系数；pKa、解离度？ 2．最适于制备缓 、控释制剂的药物半衰期为（2~8h）？ 3．下列哪种药物适合制成缓控释制剂（A抗生素B半衰期小于1小时的药物C药效剧烈的药物D吸收很差的药物E氯化钾）？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005 周 次 第 7 周，第 13、14 次课 编写时间 2013年4月 章节名称 第七章 制剂新剂型-靶向制剂 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 4 时间分配 教 学 重 点 和 难 点 重点靶向制剂的概念和特点 难点经过修饰的药物微粒载体系统和前体药物与药物大分子复合物等被动靶向制剂、主动靶向制剂 授课要点 教 学 内 容 一、 概述 靶向制剂概念：靶向给药系统（TDS） 是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 （一） 靶向制剂的分类 1. 被动靶向制剂 将药物导向特定部位的生物惰性载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 2. 主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 3. 物理化学靶向制剂 是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 （二） 靶向性评价 1. 相对摄取率re: 越大靶向效果越好；≤1无靶向性；＞1有靶向性 2. 靶向效率te: 越大选择性越强；＞1有选择性 3. 峰浓度比ce: 越大药物分布的效果越明显 授 课 要 点 教 学 内 容 二、 被动靶向制剂 （一） 乳剂 对淋巴的亲和性。W/O型乳剂抗癌药物运至淋巴最有效的剂型。 （二） 脂质体 是一种定向药物载体，属于靶向给药系统一种新剂型。它具有类细胞结构，激活机体的自身免疫功能。 （三） 微囊与微球 缓释长效和靶向作用。生物降解材料，如蛋白质类、糖类 （四） 纳米粒 包括纳米囊、纳米球，注射用不阻塞血管，具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效、降低毒副作用。 三、主动靶向制剂 （一） 修饰的药物微粒载体系统 1. 修饰的脂质体：长循环脂质体；免疫脂质体；糖基修饰的脂质体。 2. 修饰的纳米乳：化学修饰后，增加滞留时间延长t1/2增加在炎症部位的浓集 3. 修饰的微球：标记和分离细胞做诊断和治疗 4.修饰的纳米粒：PEG修饰的；免疫纳米粒 （二）前体药物和药物大分子复合物 1. 前体药物：使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用 ⑴抗癌前体药物： ⑵脑部靶向前体药物： ⑶结肠靶向前体药物 2. 药物大分子复合物 三、 物理化学靶向制剂 （一） 磁性靶向制剂 1. 磁性微球 2. 磁性纳米粒 （二） 栓塞靶向制剂 （三） 热敏靶向制剂 1. 热敏脂质体 2. 热敏免疫脂质体 （四） pH敏感的靶向制剂 1.脂质体的特点(X) ABC A． 具有靶向性 B． 具有缓释性 C． 具有细胞亲和性与组织相容性 2.脂质体的骨架材料为 A吐温80，胆固醇 B磷脂，胆固醇 C司盘80，磷脂 D司盘80，胆固醇 E 磷脂，吐温80 [3—6] CDBD A聚乙二醇B氰基丙烯酸异丁酯C聚乳酸D磷脂E乙基纤维素 3.制备微球可生物降解的材料 4.靶向乳剂的乳化剂 5.制备纳米粒的材料 6.脂质体的膜材之一 7.下列哪种靶向制剂属于被动靶向制剂(X)BDE B 微球D 脂质体E 靶向乳剂 授 课 要 点 教 学 内 容 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1．脂质体的特点? 2．前体药物? 3．靶向制剂的分类? 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005
周 次 第 8 周，第 15次课 编写时间 2013年4月 章节名称 第八章 制剂新剂型-透皮给药制剂 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 2 时间分配 教 学 重 重点透皮给药制剂的概念、特点、基本组成和分类 点 难点透皮给药制剂常用的材料和制备方法 和 难 点 授课要点 教 学 内 容 第一节 概述 一、透皮给药系统或经皮治疗系统定义： 二、透皮给药制剂应具备的条件 1.无毒 2.适当加入表面活性剂 3.外观 4.贮藏要求 三、TDDS的发展与特点 四、皮肤的基本生理构造与吸收途径 （一）角质层 （二）活性皮层 （三）真皮和皮下组织：表皮是皮上组织，它与外界接触最多，又是与化妆品关系最密切的部位，表皮虽 然差不多只有普通纸那么薄，最厚处也不过0.2毫米，但它们都是由下面的基底层发育而成，基底层由基底细胞和黑色素细胞组成，黑色素细胞产生黑色素，基底细胞不断地进行，产生新细胞。皮肤的颜色因人而异,在同一个人身体的不同部位颜色也各不相同。皮肤的颜色取决于皮肤所含黑色素的多少和血流的快慢，被太阳晒黑后的皮肤内含黑色素较多，皮肤逐渐变黑；运动后因毛细血管扩张，血流加快，皮肤会发红真皮： 真皮在表皮下层，与表皮分界明显，表皮底部呈凸凹状与真皮紧密接触，真 皮内部的细胞很少，主要由植物纤维结缔组织构成。其中有胶原纤维、弹性纤维和网状纤维等，它与皮肤的弹性、光泽、张力等有很重要的关系。皮肤的松驰、起皱等老化都发生在真皮之中。 3、皮下组织： 皮下组织在真皮下，二者之间无明显分界。皮下组织由大量脂肪组织散布于 疏松的结缔组织中而构成。 （四）皮肤附属器 （五）药物在皮肤内的转移 五、透皮给药制剂的分类 （一）膜控释型 （二）黏膜分散型 （三）骨架扩散型 （四）微贮库型 授 课 要 点 教 学 内 容 第二节 透皮给药制剂的研究技术 一、影响药物透皮吸收的因素 （一）生理因素 1.皮肤的水合作用 2.角质层的厚度 3.皮肤条件 4.皮肤的结合作用于代谢作用 （二）剂型因素与药物的性质 1.药物剂量和药物的浓度 2.分子大小及脂溶性 3.pH与pKa 4.TDDS中药物的浓度 5.熔点与热力学活度 二、TDDS中常用的透皮吸收促进剂 1.表面活性剂 2.二甲基亚砜及其类似物 3.氮酮类化合物 4.醇类混合物 5.其他渗透促进剂 三、促进药物透皮吸收的新技术 1.物理学方法 2.化学方法 3.生物学途径 （一）离子导入技术 1.离子导入技术的原理 2．影响离子导入有效性的因素 3.离子导入的渗透动力学方程 （二）超声波技术 （三）无针注射系统 四、研制透皮给药系统的步骤 （一）处方设计与实验室评价 （二）药物透过速率的计算 （三）药物经皮吸收系数的预测 （四）经皮系数的药动学解析 五、体外透皮渗透的研究 （一）渗透扩散池 （二）扩散液和接收液 （三）皮肤种类与吸收促进剂的筛选 1.皮肤种类 2.皮肤分离技术 授 课 要 点 教 学 内 容 第三节 透皮给药制剂的制备 一、膜材的加工、改进、复合和成型 （一）膜材的加工方法 1.挤出法 2.压延法 （二）膜材的改性 1.溶蚀法 2.拉伸法 （三）成膜的复合和成型 1.涂布和干燥 2.复合 二、制备工艺流程 1.复合型透皮给药系统的制备工艺流程 2.充填封闭型透皮给药系统的制备工艺流程 3.聚合物骨架型透皮给药系统的制备工艺流程 4.胶黏剂骨架透皮给药系统的制备工艺流程 三、透皮给药制剂用高分子材料 （一）膜聚合物和骨架聚合物 1.乙烯-醋酸乙烯共聚物 2.聚氯乙烯 3.聚丙烯 4.聚乙烯 5.聚对苯二甲酸乙二酯 （二）压敏胶 1.聚异丁烯类压敏胶 2.丙烯酸类压敏胶 3.硅橡胶压敏胶 （三）背衬材料、防黏材料和药库材料 1. 背衬材料 2. 防黏材料 3. 药库材料 四、透皮给药制剂的质量控制 （一）黏附力的测定 1.初黏力 2.持黏力 3.剥离强度 （二）含量均匀度 （三）释放度 （四）经皮吸收制剂生物利用度的测定 1.下列透皮治疗体系（TTS）的叙述哪种是错误的 A 不受胃肠道pH等影响 B 无首过作用 C 不受角质层屏障干扰 D 释药平稳 E使用方便 2.经皮吸收制剂中即能提供释放的药物，又能供给释药的能量的是A 背衬层 B药物贮库 C 控释膜 D粘附层 E保护层 [5-8] ACED A.乙烯-酯酸乙烯共聚物B.复合铝箔膜C.压敏胶 D.塑料膜E.水凝胶 5.作为控释膜6.作为粘膜层7.作为药物贮库8.保护膜 3.关于影响药物的透皮吸收的因素叙述错误的是 A.一般而言，药物穿透皮肤的能力是水溶型药物〉油溶性药物 B.药物的吸收速率与分子量成反比 C.低熔点的药物容易渗透通过皮肤 D.一般完全溶解呈饱和状态的药液，透皮过程易于进行 E.一般而言，油脂性基质是水蒸发的屏障，可增加皮肤的水化作用，从而有利于经皮吸收 4.透皮制剂中加入DMSO的目的是 A.增加塑性 B.促进药物的吸收C.起分散作用D.起致孔剂的作用 E.增加药物的稳定性 5.以下哪些对药物经皮吸收有促渗透作用(X) ACD A．表面活性剂B．酯类化合物C．DMSOD．月桂氮卓酮 E . 植物油 授 课 要 点 教 学 内 容 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1．药物经皮吸收有促渗透作用？ 2．透皮制剂中加入DMSO的目的是？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005 周 次 第 8 周，第 16次课 编写时间 2013年4月 章节名称 第八章 制剂新剂型-透皮给药制剂 授课方式 讨论课（√），实践课（ ） 教学时数 2 时间分配 教 学 重 点 和 难 点 授课要点 教 学 内 容 第一节 概述 一、透皮给药系统或经皮治疗系统定义： 二、透皮给药制剂应具备的条件 1.无毒 2.适当加入表面活性剂 3.外观 4.贮藏要求 三、TDDS的发展与特点 四、皮肤的基本生理构造与吸收途径 （一）角质层 （二）活性皮层 （三）真皮和皮下组织：表皮是皮上组织，它与外界接触最多，又是与化妆品关系最密切的部位，表皮虽 然差不多只有普通纸那么薄，最厚处也不过0.2毫米，但它们都是由下面的基底层发育而成，基底层由基底细胞和黑色素细胞组成，黑色素细胞产生黑色素，基底细胞不断地进行，产生新细胞。皮肤的颜色因人而异,在同一个人身体的不同部位颜色也各不相同。皮肤的颜色取决于皮肤所含黑色素的多少和血流的快慢，被太阳晒黑后的皮肤内含黑色素较多，皮肤逐渐变黑；运动后因毛细血管扩张，血流加快，皮肤会发红真皮： 真皮在表皮下层，与表皮分界明显，表皮底部呈凸凹状与真皮紧密接触，真 皮内部的细胞很少，主要由植物纤维结缔组织构成。其中有胶原纤维、弹性纤维和网状纤维等，它与皮肤的弹性、光泽、张力等有很重要的关系。皮肤的松驰、起皱等老化都发生在真皮之中。 3、皮下组织： 皮下组织在真皮下，二者之间无明显分界。皮下组织由大量脂肪组织散布于 疏松的结缔组织中而构成。 （四）皮肤附属器 （五）药物在皮肤内的转移 五、透皮给药制剂的分类 （一）膜控释型 （二）黏膜分散型 （三）骨架扩散型 （四）微贮库型
周 次 第 9 周，第 17 次课 编写时间 2013年4月 章节名称 第九章 制剂新剂型-生物技术制剂 授课方式 课堂讲授（√），实践课（ ） 教学时数 2 时间分配 教 学 重 重点生物技术药物概念、生物技术药物的结构特点 点 难点蛋白质类药物的评价方法 和 难 点 第一节 概 述 一、生物技术的基本概念 1.生物技术（Biotechnology）是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。现代生物技术主要包括：基因工程、细胞工程、酶工程，此外还有发酵、生化、蛋白质、抗体工程等。 授课要点 教 学 内 容 2.生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的药品。采用DNA重组技术或其他生物技术研制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。 二、生物技术药物的研究概况 1.生物技术药物产品，目前国内外已批准上市的约40多种，正在研究的数百种之多，这些药物均属肽类与蛋白质类药物。 2.生物技术产品多为多肽和蛋白质类，性质很不稳定，极易变质；这类药物对酶敏感又不易穿透胃肠粘膜，故只能注射给药，使用很不方便。 3.运用制剂手段将这类药物制成口服制剂或通过其他途径给药，以提高药物的稳定性和患者使用的顺应性。 三、生物技术药物的结构特点与理化性质 （一）蛋白质结构特点：可分为一、二、三、四级结构： 一级结构为初级结构，指蛋白质多肽链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二硫键位置。二、三、四级结构为高级结构或空间结构，高级结构和二硫键与蛋白质的生物活性有重要关系。 2.蛋白质的高级结构 蛋白质的高级结构包括：二级，三级与四级结构： 二级结构：指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般有α螺旋结构与β折叠形式。 三级结构：是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽链在分子中的空间构型，即分子中的三维空间排列或组合的方式，系一条多肽链中所有原子的空间排部。 四级结构：是指具有三级结构的蛋白质的各亚基聚合而成的大分子蛋白质。 （二）蛋白质的理化性质 （1）旋光性 （2）紫外吸收 （3）蛋白质两性本质与电学性质 2.蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性 1）蛋白质的水解 2）蛋白质的氧化 3）外消旋作用（racemization） 4）二硫键断裂及其交换 （2）由非共价键引起的不稳定性 引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即聚集（aggregation)，宏观沉淀，和表面吸附与蛋白质变性，这些都是由于与空间构象有关的非共价键引起。 非共价的静电力，氢键，疏水键的相互作用以及蛋白质的水化，可以因温度与pH而发生改变。 授 课 要 点 教 学 内 容 （三）蛋白质类药物的评价方法 1.液相色谱法 2.光谱法 3.电泳 4.生物活性测定与免疫测定 第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺 一、 蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注射剂，一为溶液型注射剂，另一种是冷冻干燥型注射剂。溶液型使用方便，但需在低温（2~8°C）下保存。冷冻干燥型比较稳定，但工艺较为复杂。 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类：①改造其结构；②加入适宜辅料。 蛋白类药物的稳定剂有以下几类： 1. 缓冲液 2. 表面活性剂 6. 大分子化合物 3. 糖和多元醇 7. 组氨酸、甘氨酸、 4. 盐类 谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等 5. 聚乙二醇 8. 金属离子 三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时，往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的分解作用。 (一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考虑两个问题： 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的影响，如最高与最低干燥温度，干燥时间，冷冻干燥产品的外观等。 授 课 要 点 教 学 内 容 （二）喷雾干燥蛋白质药物制剂 喷雾干燥的特点是所得产品可以控制颗粒大小与形状，生产出流动性很好的球状颗粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的控释制剂特别是发展新的给药系统是很有用的。 在喷雾干燥过程中也可加入稳定剂。 喷雾干燥的缺点是操作过程中损失大，特别是小规模生产，水分含量高。 第三节 蛋白质类药物新的给药系统 要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就需要改变蛋白质的体内药物动力学性质，可以对蛋白质的分子进行化学修饰以抑制其药理清除，或通过控制蛋白质进入血流的释放速度，从而达到延长蛋白质类药物血浆半衰期的目的。这方面的研究有控释微球制剂与脉冲式给药系统。 （一）控释微球制剂 为了达到蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球制剂，目前已经实际应用的生物可降解材料有聚乳酸（PLA）或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚乳酸乙醇共聚物），改变丙交酯与乙交酯的比例或分子量，可得到不同时间生物降解性质的材料。 常用于制备多肽、蛋白质等生物大分子药物微球的方法： 1、喷雾干燥法 2、复乳液干燥法 3、低温喷雾干燥法 4、超临界萃取法 肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或类毒素均为抗原蛋白，其中乙肝疫苗已能用生物技术制造。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种，才能确证免疫效果，由于种种原因，全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%，因此为了提高免疫接种的覆盖率，减少一些重大疾病的死亡率，世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一，就是将多剂疫苗发展为单剂疫苗，其中之一就是研制成脉冲式给药系统。此项研究，目前正在研究中。 二、非注射途径新的给药系统 蛋白质和多肽类药物非注射途径包括鼻腔、口服、直肠、口腔、透皮、眼内和肺部给药，其中鼻腔似乎最有前景，然而口服给药是目前最受欢迎的给药途经。 蛋白质类药物非注射途经系统存在的主要问题是药物穿透粘膜能力差，易受酶的降解，以至生物利用度很低。 为了提高这类药物制剂的生物利用度，一般采用以下方法： (1) 对药物进行化学修饰或制成前体药物； (2) 应用吸收促进剂； (3) 使用酶抑制剂； (4) 采用离子电渗法皮肤给药。 授 课 要 点 教 学 内 容 吸收促进剂作用机制： (1)增强药物的热力动，使药物不易聚集，溶解性增加，易于吸收； (2)改变上皮细胞的体积，使细胞间转运更易进行； (3)增加生物膜的流动性，使药物容易穿过，或引起膜磷酯排列的混乱或是促进膜中蛋白的沥滤； (4)抑制药物的水解。 (一)鼻腔给药系统 鼻腔给药对多肽蛋白质药物在非注射剂型中是一个较有希望的给药途经。由于鼻腔粘膜中动静脉和毛细淋巴管分布十分丰富，鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛，鼻腔粘膜的穿透性较高而酶相对较少，对蛋白质类药物的分解作用比胃肠道粘膜为低，因而有利于药物的吸收并直接进入体内血液循环。 为了提高蛋白质类药物鼻腔给药的生物利用度，可采用吸收促进剂。 鼻腔给药常用吸收促进剂有： (1)胆酸盐类：甘胆酸盐、胆酸盐、去氧胆酸盐、牛磺胆酸盐、葡萄糖胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、乌索去氧胆酸盐等。 (2)脂肪酸及其酯类：癸酸酯、辛酸酯、月桂酸酯等。 (3)其它：十二烷基硫酸钠、柠檬烯、牛磺双氢褐霉素钠、壳聚糖等。 (二)口服给药系统 蛋白质类口服给药主要存在的问题： (1)在胃内酸催化降解； (2)在胃肠道内的酶水解； (3)对胃肠道粘膜的透过性差； (4)在肝的首过效应。 蛋白质类口服给药主要剂型： (1)微乳制剂；(2)纳米囊；(3)肠溶软胶囊；(4)微球制剂；5)脂质体等。 (三)直肠给药系统 直肠内水解酶活性比胃肠道低，pH接近中性，且药物吸收后可基本上避免肝的首过效应。 直肠给药常用吸收促进剂有： 水杨酸、5-甲氧基水杨酸、去氧胆酸钠、DL-苯基苯胺乙醚乙酸乙酯(DL-phenylalanine ethyl acetoacetate)、聚氧乙烯(PEO-9-月桂基醚)、烯胺类(enamine)衍生物如D-甘氨酸钠、 D-亮氨酸钠、 D-苯丙氨酸钠等。 (四)口腔粘膜给药系统 口腔粘膜较鼻腔粘膜厚，但无角质层，面颊部血管丰富，药物吸收后可经颈静脉、上腔静脉直接进入全身，可胃肠消化液降解和肝的首过效应。 口腔粘膜吸收主要改进药物的膜穿透性和抑制药物的代谢。 口腔粘膜给药常用吸收促进剂有： 甘胆酸钠、去氧胆酸钠、梭链孢酸钠、聚氧乙烯(9)月桂基醚、聚氧乙烯(9)辛基醚、十二烷基硫酸钠、磷脂酰肌醇等。 (五)经皮给药系统 授 课 要 点 教 学 内 容 皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质药物经皮吸收的主要障碍，但皮肤的水解酶活性相当低，为多肽和蛋白质药物经皮吸收创造了有利条件。 (六)肺部给药系统 目前肺部给药系统存在的主要问题： (1)长期给药后安全性评估；(2)肺吸收分子大小的； (3)促进吸收的措施； (4)稳定的蛋白质药物的处方设计等。 1、制剂中药物的含量测定； 2、制剂中药物的活性测定； 3、制剂中药物的体外释药速率测定； 4、制剂的稳定性研究（物理和化学稳定性）； 5、体内药动学研究； 6、刺激性和生物相容性研究。 本次课程采用的教学手段（启发式、讨论采用启发式教学手段 式、研究式等教学方法及教学仪器设备） 思考题 或 作 业 1．蛋白质类药物的评价方法？ 2．生物技术药物概念？ 参考文献 《药剂学》梁文权主编 科学技术文献出版社2005
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