儿童青少年双相情感障碍相关基因的生物信息学分析

·论著·儿童青少年双相情感障碍相关基因的生物信息学分析

杨超1，傅岳文1，张莉1，王艳1，杨萍2*

【摘要】　目的　揭示儿童青少年双相情感障碍（PBD）的发病机制，为PBD的基础研究和临床治疗提供新思路。方法　2018年2—7月，分别以“pediatric bipolar disorder sequencing”“youth bipolar disorder sequencing”为关键词，在PubMed检索2014年1月—2018年7月的文献，共获得32篇文献。挑选其中应用全外显子组测序或转录组测序研究且纳入患者例数超过10例的数据集，经检索筛选共得到5套完整数据集，包含4套全外显子组测序研究（去重之后共计包含175个潜在与PBD风险相关的基因）及1套转录组测序研究（包含41个潜在与PBD风险相关的重要基因）。去重之后的基因按照不同组学方法分成两组：来自全外显子组测序的175个基因（全外显子组）与来自转录组测序的41个基因（转录组），分别使用生物信息软件DAVID、KEGG、Panther、WebGestalt进行每组基因生物学功能（BP）的富集分析，通过KEGG、Panther数据库计算其所富集的通路。结果　全外显子组基因富集分析结果显示，共得到9个显著富集的BP分类，发生重要影响功能变异基因的主要作用与阴离子跨膜转运、氯离子运输、胚胎发育、神经管发育模式相关，另有少量基因显著富集与肾上腺发育功能相关。转录组基因富集分析结果显示，共得到10个显著富集的BP分类，发生异常表达的基因主要集中在组蛋白泛素化、甲状腺素合成与水解、蛋白折叠、组蛋白修饰等蛋白合成或水解相关的功能。全外显子组基因在KEGG数据库中显著富集的通路主要为肌醇磷酸盐代谢、磷脂酰肌醇信号系统通路；转录组基因在KEGG数据库中显著富集的通路主要为泛素化的蛋白水解通路。全外显子组基因在Panther数据库中显著富集的通路主要包括血管生成相关通路与帕金森疾病类通路；转录组基因在Panther数据库中未见显著富集的通路。结论　PBD患者异常突变的PLCD3、DAG1、APLNR、EPAS1等基因与胚胎发育相关，且该类变异属于遗传自父母的胚系突变；PBD患者中异常突变或表达的基因与磷脂酰肌醇信号系统以及血管生成相关。

【关键词】　双相情感障碍；儿童；青少年；基因组学；基因顺序；计算生物学

【中图分类号】　R 749.4　【文献标识码】　A　DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2018.00.2784098-4103．［www.chinagp.net］

杨超，傅岳文，张莉，等．儿童青少年双相情感障碍相关基因的生物信息学分析［J］．中国全科医学，2018，21（33）：YANG C，FU Y W，ZHANG L，et al．Bioinformatics analysis of genes related to bipolar disorder in children and

adolescents［J］．Chinese General Practice，2018，21（33）：4098-4103．

Bioinformatics Analysis of Genes Related to Bipolar Disorder in Children and Adolescents　YANG Chao1，FU Yuewen1，ZHANG Li1，WANG Yan1，YANG Ping2*

1.Department of Pediatric Psychiatry，Urumqi Fourth People's Hospital，Urumchi 830002，China2.Department of Psychology，Brain Hospital of Hunan Province，Changsha 410007，China

*

Corresponding author：YANG Ping，Attending physician；E-mail：cuteping12384@126.com

【Abstract】　Objective　To explore the mechanism of pediatric bipolar disorder（PBD）and youth bipolar disorder，

2018 were included via PubMed from February 2018 to July 2018.The key words were “pediatric bipolar disorder sequencing” or “youth bipolar disorder sequencing”，and 32 papers in total were obtained.Data sets using whole-exome sequencing（WES）4 WES data sets contained 175 potential PBD related risk genes，and 1 transcriptome sequencing data set contained 41 ones.or transcriptome sequencing techniques in more than 10 patients were included.Finally，5 data sets were selected.Among them，All these genes were divided into whole-exome group（175）and transcriptome group（41）after de-weighting.Enrichment

so as to provide novel thoughts for its basic research and clinic treatment.Methods　Papers published from January 2014 to July

analysis of biological process（BP）was performed using DAVID，KEGG，Panther and WebGestalt.The enrichment pathway was calculated using KEGG and Panther databases.Results　Nine BP classifications with significant enrichment were obtained in the enrichment analysis of WES，which affected anionic transmembrane transport，chloridion transport，embryo development and cerebromedullary tube upgrowth the most，and some of them were related to adrenal development.Ten BP classifications with

基金项目：乌鲁木齐市卫生计生委科技计划项目（201822）

1.830002乌鲁木齐市，乌鲁木齐第四人民医院儿童心理科　2.410007湖南沙市，湖南省脑科医院精神科*

通信作者：杨萍，主治医师；E-mail：cuteping12384@126.com

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significant enrichment were obtained in the enrichment analysis of transcriptome sequencing，and abnormal expression of genes mainly concentrated in histone ubiquitination，synthesis and release of thyroxin，protein folding，and histone modification.The KEGG database stated that the main pathway with significant enrichment of whole-exome group genes were inositol phosphate metabolism and phosphatidyl inositol signal system，and of transcriptome group genes was ubiquitination-regulated protein hydrolysis.The Panther database declared that the main pathway with significant enrichment of whole-exome group genes were angiogenesis-related and Parkinson's disease-related pathways，and of transcriptome group genes could not be found clearly.Conclusion　The gene mutation of PLCD3，DAG1，APLNR，EPAS1 in patients with PBD was associated with embryo development，which is a embryonal system mutation inheriting from parents.The abnormal gene mutation or expression was related to phosphatidyl inositol signal system and angiogenesis.

【Key words】　Bipolar disorder；Child；Adolescent；Genomics；Gene order；Computational biology

研究表明，儿童青少年双相情感障碍（PBD）是一

种发生于儿童或青少年早期（18岁以前）的精神障碍性疾病［1］。PBD患者有极高的共患病概率，美国一项研究表明，95.5%的PBD Ⅰ型患者伴有超过3种其他精神障碍［2］，且该类患者病程更加迁延，复发率高，预后较差。由于PBD病情复杂、症状易与儿童期其他障碍的症状重叠，PBD患者很难得到较好的临床诊断及早期干预治疗，严重影响其社会功能及生活质量，自杀率也难以得到有效控制［3］。为了更加明确地指导PBD的防治，需要从分子水平揭示其发病机制。基因芯片技术是一种能够高通量地获取生物信息的技术，其可分析疾病组织与正常组织之间的差异表达基因。故本研究利用既往报道证实与PBD相关的变异基因进行生物信息挖掘分析，探索与PBD相关的通路及通路核心基因，以期从分子水平揭示PBD的发病机制，为PBD的基础研究和临床治疗提供新思路。1　资料与方法

1.1　研究时间　本研究时间为2018年2—7月。

1.2　基因组数据收集　文献检索及数据分析流程图见图1。

PubMed文献检索32篇文献文献阅读关键词1：pediatric bipolar disorder sequencing关键词2：youth bipolar disorder sequencing

（关键词1与关键词2分别检索）限定文献发表时间为2014年1月—2018年7月

因变化的影响研究。分别以“pediatric bipolar disorder sequencing”“youth bipolar disorder sequencing”为关键词，在PubMed检索2014年1月—2018年7月的文献，共获得32篇文献。挑选其中应用全外显子组测序或转录组测序研究且纳入的患者例数超过10例的数据集，经检索筛选共得到5套完整数据集，包含4套全外显子组测序研究［4-7］及1套转录组测序研究［8］。

挑选使用二代测序（全外显子组测序或转录组测序）研究的文章，且研究纳入的患者例数超过10例

类别1：全外显子组测序结果（代表DNA异常

基因分类整理突变）

类别2：转录组测序结果（代表RNA表达水平）使用生物信息软件DAVID、KEGG、Panther、WebGestalt进行基因生物学功能（BP）的富集富集分析分析，通过KEGG、Panther数据库计算其所富集的通路

图1　文献检索及数据分析流程图

Figure 1　Flow chart of literature retrieval and data analysis

1.2.1　PBD相关基因研究数据检索　文献纳入标准：（1）文献研究对象为PBD患者；（2）提供变异或差异基因名称。文献排除标准：某种干预措施对PBD基

设计并入组了3类人群（成年PBD患者、其后代青少年PBD患者、健康人群），以外周血单个核细胞（PBMC）为取材对象，结合转录组及表观组学（甲基化）测序，并根据不同人群直接的基因对比发现了41个与PBD高风险相关的异常表达基因。

1.2.4　数据汇总确认　综上，本研究共纳入来自4项研究的全外显子组测序数据，去重之后共计包含175个潜在与PBD风险相关的基因；纳入1项来自转录组学的数据，包含41个潜在与PBD风险相关的重要基因。

1.2.2　全外显子组测序数据　KATAOKA等［4］利用全外显子组测序技术，对比临床数据进行相关性挖掘分析，在71个基因中检测到可导致蛋白功能缺失的致病变异；RAO等［5］的研究利用全外显子靶向测序技术，检测并分析了来自家系遗传的青少年PBD患者的突变图谱，通过家系对比分析找出14例罕见且可能致病的基因突变；SAFARI等［6］的研究利用公共数据挖掘发现，胶质细胞源神经营养因子（GDNF）基因在PBD患者中异常表达，然后收集了健康人及PBD患者共66例，通过Sanger测序的方法检测GDNF基因的单核苷酸多态性，通过统计学方法确定该基因的功能性变异rs2075680 C>A在患者与健康人之间有显著差异，证明该基因功能异常与患者发病具有强相关性。来自约翰霍普金斯研究所的GOES等［7］进行了目前最大规模的PBD患者队列测序研究，共计3 541例患者（其中超过60%的患者为20岁以下家系遗传青少年PBD）、4 774例健康对照者，该研究利用生物信息学富集分析发现，82个基因的84个疑似致病性变异会导致PBD患病风险增加。

1.2.3　转录组测序数据　UThealth研究中心FRIES等［8］

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1重之后的基因按照不同组学方法分成两组：来自全外显.3　变异基因集差异表达基因的生物信息学分析　去子组测序的175个基因（全外显子组）与来自转录组测序的41个基因（转录组），分别使用生物信息软件DAVID［9］、KEGG［10］、Panther［11］、WebGestalt［12］进行每组基因生物学功能（BP）的富集分析，通过KEGG、Panther数据库计算其所富集的通路。

　　按照细胞生物学过程，转录组学处于全外显子组学的下游，且更接近行使具体功能的蛋白表达。本研究同时对比了两种组学基因之间BP及通路方面的异同，并寻找DNA以及RNA均发生异常的功能基因及通路，进一步确定与22　结果

PBD患病高度相关的基因。示，共得到.1　BP的富集分析　全外显子组基因富集分析结果显9个显著富集的BP分类（见图2），发生重要影响功能变异基因的主要作用与阴离子跨膜转运、氯离子运输、胚胎发育、神经管发育模式相关，另有少量基因显著富集与肾上腺发育功能相关。

转录组基因富集分析结果显示，共得到10个显著富集的BP分类（见图3），发生异常表达的基因主要集中在组蛋白泛素化、甲状腺素合成与水解、蛋白折叠、

注：图中数字代表该功能中富集的基因数

Figure 2　Enrichment analysis of biological process from genes in whole-图2　全外显子组基因集显著富集的BP

exome sequencing group

注：图中数字代表该功能中富集的基因数

Figure 3　Enrichment analysis of biological process from genes in transcript 图3　转录组基因集显著富集的BP

sequencing group

组蛋白修饰等蛋白合成或水解相关的功能。

2KEGG.2　KEGG/Panther数据库中显著富集的通路主要为肌醇磷酸盐代通路分析　全外显子组基因在谢、磷脂酰肌醇信号系统通路（见图4）；转录组基因在KEGG数据库中显著富集的通路主要为泛素化的蛋白水解通路（见图5）。

　　全外显子组基因在Panther数据库中显著富集的通路主要包括血管生成相关通路（见图6）与帕金森疾病类通路。转录组基因在Panther数据库中未见显著富集的通路。

综上，通过对公共数据库中PBD研究相关的重要基因进行富集分析，整合不同参考数据库的结果筛选出共计6个最为显著富集的BP或通路（见表1），其中20个基因与胚胎发育相关，包括PLCD3、DAG1、APLNR、EPAS1等，其他重要BP或通路包括泛素化的蛋白水解通路、肾上腺发育信号系统通路、磷脂酰肌醇信号系统通路、血管生成相关通路。3　讨论

近年来PBD发病率逐年升高，从早期的1%逐渐攀升到接近3%［13］。同时由于PBD的临床表现较为复杂，且与成年人PBD有较大差异，因此存在较高比例患者被漏诊及误诊。数据显示，接近70%的PBD患者

Figure 4图　Enrichment analysis of KEGG pathways from genes in whole-4　全外显子组基因在KEGG数据库中显著富集的通路

exome sequencing group

Figure 5图　Enrichment analysis of KEGG pathways from genes in transcript 5　转录组基因在KEGG数据库中显著富集的通路

sequencing group

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图6　全外显子组基因在Panther数据库中显著富集的血管生成相关通路

Figure 6　VEGF signaling pathway of Panther from genes in whole-exome sequencing group

表1　基因显著富集的重要BP及通路

Table 1　Top ranked biological process or pathways

DescriptionP valueHistone

<0.001

ubiquitinationRenal system

<0.001

development

TypeBPBP

GeneRNA

Overlap gene

HUWE1、SUZ12、UBE2E1

Embryo development

<0.001BP

Inositol phosphate metabolismUbiquitin mediated proteolysisVEGF signaling pathway

RPGRIP1L、GDNF、GLI3、

ExonMMP17、MPST、PDGFB、

RET、FRAS1、DCHS1、IFT140PLCD3、DAG1、APLNR、EPAS1、PHLDB1、RPGRIP1L、

SSBP3、GDNF、GLI3、

ExonCCDC39、LAMA4、LRP5、

MYH6、PDGFB、PLCG1、RET、FRAS1、DCHS1、

KLF4、IFT140

PLCD3、PIKFYVE、INPP5A、

PIK3C2A、PLCG1HUWE1、FBXW11、UBE2E1PIK3C2A、PLCG1、PRKCZ、

PXN

0.001PathwayExon

0.003PathwayRNA

0.007PathwayExon

注：Description为生物学功能（BP）或通路类型；P value为富集分析所得P值，P<0.05认为显著富集；Type为富集的类型为BP（Gene Ontology）或Pathway（通路）；Overlap gene为本研究中富集于该通路的所有基因

回忆起最初的发病状态，在青少年时期已呈现出相关的临床表征［14］。近年来分子生物学及二代测序技术逐渐普及应用，不同生物医学领域逐渐引入组学测序技术并辅助进行更深层次的病理机制探索。不断有临床报道发现基因变异及异常表达与PBD患者的病情及预后有相关性［15］，同时也有较大规模的患者标本测序研究发现一类或多类相同功能的基因同时呈现异常表达状态［16］。这些研究逐渐推动临床研究从分子层面揭开PBD的发病原因，对于临床分子诊断、个性化医疗的实现奠定了

基础。为此，本研究通过汇总既往研究结果，整理全外显子组测序数据及转录组测序数据，并进行数据的二次挖掘分析，通过生物信息学富集分析算法、软件及数据库探寻与PBD患者相关的基因、通路以及致病机制，发现了6个显著富集的BP及通路，推测其与PBD患者发病具有较强的相关性。

本研究全外显子组基因富集分析共得到9个显著富集的BP分类，发生重要影响功能变异基因的主要作用与阴离子跨膜转运、氯离子运输、胚胎发育、神经管发育模式相关，提示PBD患者可能由于胚胎发育阶段基因发生变异或遗传了来自父母的变异基因而导致神经发育及离子运输功能异常。本研究转录组基因富集分析共得到10个显著富集的BP分类，发生异常表达的基因主要集中在组蛋白泛素化、甲状腺素合成与水解、蛋白折叠、组蛋白修饰等蛋白合成或水解相关的功能。由于本研究所使用的数据集来自不同研究中心，患者集的年龄、性别、病情程度均未进行深入对比，因此转录组异常表达基因的BP与全外显子组并无重叠。

本研究结果显示，发生变异的基因中有20个基因与胚胎发育相关，包括PLCD3、DAG1、APLNR、EPAS1等。既往研究证明，PBD与遗传高度相关，一项研究估计PBD的遗传性（患者发病与遗传相关的概率）

［17］

高达0.7~0.8。结合本研究结果推测，PBD患者遗传的变异基因在胚胎发育阶段由于功能异常，导致其发病年龄呈现早龄化特点。本研究全外显子组基因富集分析结果显示，另有少量基因显著富集与肾上腺发育功能相

［18］

关，这与之前的研究结果一致，提示下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的功能障碍会导致PBD患者的疾病进展，并且这些基因的异常高表达会增加后代患病的风险。

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既往研究证明，磷脂酰肌醇是G蛋白偶联受体信号传导的重要物质，并且可活化Ca2+、激活各类Ca2+依赖蛋白、调节各种酶活性［19］。在哺乳类脑神经元突触处钙调素依赖性激酶Ⅱ十分丰富，其与记忆形成有关，该蛋白发生点突变的小鼠表现出明显的记忆［20］。因此推测肌醇磷酸盐代谢通路相关基因变异导致了患者神经元的发育或者功能受损，与PBD患病相关。同时本研究发现，磷脂酰肌醇信号系统、血管生成相关通路以及帕金森疾病类通路基因均发生异常，包含PIK3C2A、PLCG1、PLCD3、PIKFYVE等，说明PBD患者的血管生成以及神经元发育功能均不同程度受损。从神经发育角度来说，有研究证明，PBD患者早期发育阶段便呈现出前带灰质体积的下降［21-23］；另有尸检结果显示，PBD患者前扣带神经元密度下降，而神经元密度下降可能导致有效轴突的减少［21-23］。此外，有研究表明，功能磁共振图像显示PBD患者的丘脑存在明显异常［24］。

本研究通过数据挖掘进一步探索了PBD患者的临床症状与患者基因异常之间的联系，但是由于本研究数据多为西方人群，尚不能完全代表中国PBD患者发病的分子机制，因此仍需要更多的研究探索中国PBD患者的发病机制，促进临床上更早实现患者的精准诊疗、分子诊断、早期诊断，并进行早期干预、治疗以减少患者痛苦，降低或延缓病情发展。同时本研究所纳入的研究未提供患者年龄、性别、病情严重程度等详细信息，因此不能排除不同临床表现的患者其突变基因及异常表达基因会呈现出不同的功能富集。

综上所述，PBD患者异常突变的PLCD3、DAG1、APLNR、EPAS1等基因与婴儿的胚胎发育相关，且该类变异属于遗传自父母的胚系突变，进一步提示临床进行婴幼儿体检筛查时可重点关注以上基因。除此之外，本研究还发现PBD患者中异常突变或表达的基因与磷脂酰肌醇信号系统以及血管生成相关，提示PBD的发病机制可能与该通路有密切关系，为临床上患者的治疗提供了可靠的研究方向。

作者贡献：杨超进行研究的实施与可行性分析，撰写论文；杨萍进行文章的构思与设计，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；傅岳文进行数据收集；张莉进行统计学处理；王艳进行结果的分析与解释。

本研究无利益冲突。

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（收稿日期：2018-08-09；修回日期：2018-09-10）

（本文编辑：崔丽红）

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（收稿日期：2018-03-21；修回日期：2018-06-29）

（本文编辑：崔丽红）

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作者贡献：党嘉文进行文章的构思与设计、实验的

可行性分析、文献/资料收集与整理，撰写论文；雷小平、何娜、郭琳进行论文的修订、英文的修订；董文斌负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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