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注射用水系统
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质量风险评估
广东 制药有限公司
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目录
一、 二、 三、 四、 五、 六、 七、 八、 九、 十、
概述 目的 范围
风险因素评分标准 工艺流程图 风险评估流程 风险评估程序 风险沟通 风险回顾
质量风险评估申请表
十一、 质量风险评估报告 十二、 质量风险再评估报告 十三、 质量风险管理记录
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一、概述：
根据《药品生产质量管理规范》2010年修订第二章第十四条规定：应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。
通过风险评估确认注射用水系统存在的潜在风险，采取有效控制措施，消除安全隐患，对于每个风险点的评估形成风险评估报告，以文件形式归档保存。 二、目的
利用风险管理方法和工具，对注射用水系统中存在的风险进行分析评估，最大可能的降低风险因素，保证产品质量。 三、范围
注射用水系统中可能存在的风险 四、风险各因素评分标准如下： 4．1风险因素标准的评定
4．1．1风险评估方法：遵循FEMA技术（失效模式效果分析）。
4．1．2失败模式效果分析（FMEA）由三个因素组成：风险的严重性（S）、风险发生的可能性（P）、风险的可测性（D）
4．1．2．1严重性（S）：主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。严重程度分为四级 严重性（S） 风险系数 关键 4 风险可能导致的结果 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品不能使用；直接影响GMP原则，危害产品生产活动 高 3 直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回；不符合GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差 中 2 尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；此风险可能造成资源的浪费。 低 1 尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响
4．1．2．2可能性（P）：测定风险产生的可能性，为建立统一基线，，建立以下
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等级：
可能性（P） 风险系统 极高 高 中 低
4．1．2．3可测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：
可测性（D） 风险系数 风险可能导致的结果 极低 低 4 3 不可能检测到 问题有时能检测到，但更倾向于检测不到 或通过周期性手动控制可检测到错误 中 高
4．2风险级别评判标准
4．2．1风险优先系数（RPN）计算公式
RPN=严重性（S）×可能性（P）×可测性（D）
4．2．2风险控制实施标准 风险优先系风险水平 数RPN RPN＞16或 严重程度=4 高风险水平 此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行 由严重程度为4，导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于8。 8≤RPN≤16 中等风险水此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）平 RPN≤7 .
风险可能导致的结果 必然的问题，几乎每次都发生 反复出现的问题，通常会发生 偶尔出现的问题，有时会发生 发生可能性极低 4 3 2 1 2 1 出了问题有方向能检测到，发生的时候很有可能检测到或通过应用于每批的常规手动控制或分析检测到错误 只要出了问题就能检测到 或自动控制装置到位，监测错误或错误明显 描述 降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用措施可以是规程或技术措施，但也应经过验证或确认。 低风险水平 此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施 .
五、注射用水工艺流程图
六、风险评估流程
6．1 根据影响程度评估生产过程中各生产要素的风险点 6．2 筛选生产过程中影响质量的因素，寻找存在的危害源 6．3 对6.2中筛选出的影响质量的危害源进行风险分析评估 6．4 将评估的结果汇总
七、风险评估方法
质量风险的评估按《质量风险评估表》的形式报告
八、风险沟通
8．1将识别的结果通过文件的形式固定下来，并得到质量管理负责人的批准。 8．2将得到经过批准的文件对包括一线操作人员在内的全体人员进行培训和考核，使其掌握生产过程中需要控制的关键环节。质量监督人员对生产过程中的风险的控制情况进行监督，发现偏差进行及时记录和处理，以排除风险对产品质量造成的影响。
8．3在生产过程中注意收集，整理，拓展可能的质量风险，为风险的控制改进提供支持。
九、风险回顾
9．1每年在年度回顾中对质量风险进行回顾。
9．2根据需要，每年对评价风险因素的标准进行修订。确定重大质量风险的划分标准以进行逐步消除或减少本公司的质量风险，不断改进质量体系管理业绩。
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广东 制药有限公司 质量风险评估申请表
表格编号：GWZ-SOR-ZL-C112-00 编码： 一、 风险项目名称（确定问题） 多效蒸馏水机变更风险评估 申请人： 时间： 二、 工程设备 类风险管理小组： 组长： 成员： 三、存在的危险源（填写以下内容或参见单独报告） （详见附件1） 四、风险发生后的危害 （详见附件1） 五、目前的控制方式 （详见附件1） 计划 计划开始时间： 2013年6月7日 计划完成时间： 2013年6月10日 小组组长签名： 时间： 批准： 批准者： 时间： .
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附件1：
序号 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 步骤 材质 存在危害源 材质不适于注射用水 风险发生后的危害 目前的控制方式 材质相互作用或材质有利于使用316L低碳不锈钢 微生物活动而导致的水污染 按GMP和设计要求进行安装 密封罐口、安装呼吸器并定期检测完整性 安装流量计和压力计 温度计在线控制系统监测温度 1、消毒规程 2、规程规定取样方案 制定循环贮存规程 按规定循环、监测、记录 1、检查SOP 2、人员培训 检查过滤器完整性 1、周期性取样 2、在线监测（电导率、温度） 1、周期性取样 2、在线监测（TOC） 管道设计 管道中存在盲管 生物膜滋生导致的水污染 管道设计 水与非控制环境接触 颗粒或微生物引起的水污染 生物膜滋生导致的水污染 生物膜滋生导致的水污染 1、灭菌效率低； 2、微生物污染水 微生物引起的水污染 微生物引起的水污染 设备无法正常运行或水质不符合标准 注射用水质量不合格 注射用水质量不合格 注射用水质量不合格 工艺设计 流量不足 工艺设计 水温不当 灭菌 贮存 循环 操作 水质 水质 水质 灭菌工艺不当灭菌温度不当 贮存时间过长 循环温度达不到要求 人员操作不当 存在颗粒 化学污染 微生物污染 .
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广东 制药有限公司 质量风险评估报告
表格编号：GWZ-SOR-ZL-C137-00 编码：
风险项目 多效蒸馏水机变更风险评估
风险等级 见附件2
项目启动时间 2013-06-7 结束时间 2013-6-8
风险小组 工程设备类
风险小组组长
风险小组组员
批准
批准人 批准日期
报告内容：
一、风险识别、风险分析与评估（汇总或附上FMEA分析表）
见附件2 ：风险评估汇总表
二、 风险评估结论
这次评估共列举风险12项目，其中高风险10项目，属危害严重性S4，中等等级风险0项，低等等级风险2项，通过对上述风险项的分析与评估，对于低等级风险暂时予以忽略。将存在高（S4）中等等级风险的工序，作为关键因素，通过各负责部门进行分项的风险评估，确认应采取的具体措施，根据验证结果修订相关工艺规程和标准操作规程并针对这些关键因素，加强操作人员培训和现场监控等控制手段，对于高等级风险应特别注意，必要时制定专门的管理制度。
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*附件2：质量风险评估汇总表 风险识别 编号 步骤 存在危害源 材质不适于注射用水 风险发生后的危害 材质有利于微生物活动而导致的水污染 S 风险分析 风险产生的原因 P 目前控制措施 风险评价 D RPN 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 4 8 4 3 4 3 4 4 6 8 4 4 风险水平 高 高 高 低 高 高 高 高 低 高 高 高 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 材质 4 制备及配送系统设计不当 1 使用316L低碳不锈钢 2 按GMP和设计要求进行安装 密封罐口、安装呼吸器并定1 期检测完整性 管道设计 管道中存在盲管 管道设计 水与非控制环境接触 工艺设计 流量不足 工艺设计 水温不当 灭菌 贮存 循环 操作 水质 水质 水质 灭菌工艺不当灭菌温度不当 贮存时间过长 循环温度达不到要求 人员操作不当 存在颗粒 化学污染 微生物污染 生物膜滋生导致的水污染 4 制备及配送系统设计不当 颗粒或微生物引起的水污染 4 制备及配送系统设计不当 生物膜滋生导致的水污染 3 生物膜滋生导致的水污染 4 灭菌不彻底导致微生物污染 微生物引起的水污染 微生物引起的水污染 设备无法正常运行或水质不符合标准 注射用水质量不合格 注射用水质量不合格 注射用水质量不合格 4 制备及配送系统设计不当 1 安装流量计和压力计 工艺参数不当 制备及配送系统设计不当 工艺参数不当 灭菌工艺设计不当 工艺参数不当 温度计在线控制系统监测温1 度 1、消毒规程 1 2、规程规定取样方案 1 制定循环贮存规程 1 按规定循环、监测、记录 1 1、检查SOP 2、人员培训 4 未按规定贮存 4 设计的控制系统不当 3 未制订操作SOP或人员未按SOP操作 4 过滤器损坏 4 系统污染 4 系统污染 2 检查过滤器完整性 1 1 1、周期性取样 1 2、在线监测（电导率、温度） 1、周期性取样 2、在线监测（TOC） 1 .
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三、拟定采用的控制方式及实施计划 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 步骤 材质 存在危害源 材质不适于注射用水 拟定采用的控制方式 确认与水接触组件适当 物料 的使用 1、确认制备及回路中不存 在死体积 2、确认排水 系统 的安装及 管道 坡度 确认每个储罐的通气阀 均装 有过滤器 1、确认关键仪表的校准（IQ） 2、确认控制 系统 运行（OQ） 管道设计 管道中存在盲管 管道设计 水与非控制环境接触 工艺设计 水温不当 灭菌 贮存 循环 水质 水质 水质 灭菌工艺不当灭菌温度不当 确认灭菌效果（OQ） 贮存时间过长 循环温度达不到要求 存在颗粒 化学污染 微生物污染 制定循环贮存规程 确认循环温度（OQ） 检查过滤器完整性 1、周期性取样 2、在线监测（电导率、温度） 1、周期性取样 2、在线监测（TOC） 具体采用的控制方式见：质量风险管理记录
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广东 制药有限公司 质量风险管理记录
表格编号：GWZ-SOR-ZL-C139-00 编码： 风险项目：注射用水系统风险评估 实施计划 序号 01 02 03 04 05 06 具体措施 *风险评估 进行注射用水风险评估，确定确认验证的程度和范围。 *制订URS 制订多效蒸馏水机的URS *设计确认 *确认 安装确认、运行确认、性能确认 *文件制订 SOP及相关配套文件的制订 *培训 1.SOP及相关配套文件的培训 2.岗位实操培训 落实计划跟踪记录 序号 01 02 03 04 05 06 完成情况 上述01项按计划完成，符合要求 上述02项按计划完成，符合要求 上述03项按计划完成，符合要求 上述04项按计划完成，符合要求 上述05项按计划完成，符合要求 上述06项按计划完成，符合要求 责任人确认 日期 完成时间 责任部门 质量管理部 设备部 设备部 设备部 设备部 行政部 责任人 QA/日期： 风险管理小组组长/日期： QA主管/日期： .
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广东 制药有限公司 质量风险再评估报告
表格编号：GWZ-SOR-ZL-C138-00 编码：
风险项目 多效蒸馏水机变更风险评估
风险原等级 见附件3 控制实施后风险等级 见附件3
控制实施计划启动时间 2013-06-22 结束时间 2013-9-26
风险小组 工程设备类
风险小组组长
风险小组组员
结论 风险水平均处于可接受状态。
批准
批准人 批准日期
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报告内容： 一、控制方式实施后的风险结果
风险再分析及评估（附上FEMA汇总表）： 序号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 步骤 材质 存在的危害源 材质不适于注射用水 严重性 可能性 可检测性 风险等级 （S） （P） （D） （RPN） 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 1 2 1 1 1 1 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 状态 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 可接受 管道设计 管道中存在盲管 管道设计 水与非控制环境接触 工艺设计 水温不当 灭菌 贮存 循环 水质 水质 水质 灭菌工艺不当灭菌温度不当 贮存时间过长 循环温度达不到要求 存在颗粒 化学污染 微生物污染
二、实施结论
通过对多效蒸馏水机变更过程各个风险点的调查、分析、与评估，共查找列举了可能风险项目12项，分析评估，分析评估中等风险0项，高等风险项目10项，其余2项低等风险暂时予以忽略，针对10项高等风险项目，风险管理小组逐一制订了控制措施，配套文件与规程已经修订，初步评估相应的控制措施将能够有效降低或控制多效蒸馏水机变更过程的质量风险。
使用新的多效蒸馏水机后，设备性能较改造前提高，但增加了自动控制和在线监控设备，使风险可发现性提高，风险水平均处于可接受状态。
三、实施风险控制方式前后的风险对比（汇总或附上FMEA分析表）
见附件3：风险对比见风险评估汇总表
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*附件3：风险控制前后评估汇总表 序号 1 步骤 材质 存在的危害源 风险控制前 S P 1 2 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 风险控制后 S 4 4 4 3 4 4 4 4 3 4 4 4 D RPN 风险水平 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 4 8 4 3 4 3 4 4 6 8 4 4 高 高 高 低 高 高 高 高 低 高 高 高 P 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 D 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 RPN 4 4 4 3 4 4 4 4 6 4 4 4 状态 可接受 可接受 可接受 低 可接受 可接受 可接受 可接受 低 可接受 可接受 可接受 是否引进新风险 否 否 否 否 否 否 否 否 否 否 否 否 材质不适于注射用水 4 4 4 3 4 4 4 4 3 4 4 4 2 管道设计 管道中存在盲管 3 管道设计 水与非控制环境接触 4 工艺设计 流量不足 5 工艺设计 水温不当 6 7 8 9 10 11 12 灭菌 贮存 循环 操作 水质 水质 水质 灭菌工艺不当灭菌温度不当 贮存时间过长 循环温度达不到要求 人员操作不当 存在颗粒 化学污染 微生物污染 .
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