耐多药结核病的判定和处理对策

临床内科杂志２００７年１Ｏ月第２４卷第１Ｏ期Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２００７，Ｖｏｌ，２４，Ｎｏ．１０　・６６３・　・综述与讲座・　耐多药结核病的判定和处理对策　王巍　［中图分类号］Ｒ５２１　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００１—９０５７（２００７）１０－０６６３－０３　［关键词］结核病；耐多药性　当前，结核病疫情在全球范围出现回升的局面，其　３．近年来，新提出了广泛耐药结核病（ＸＤＲ—ＴＢ）　中耐多药结核病（ＭＤＲ—ＴＢ）的流行尤其引人关注，　的概念，其目前的定义是结核分支杆菌至少对异烟肼　１９７７年ＷＨＯ／ＩＵＡＴＬＤ在３５个国家进行耐药检测，　和利福平耐药，同时对喹诺酮类药物耐药，至少对一种　１／３国家原发耐多药结核病在２％以上，获得性耐药为　注射用抗结核药物耐药，ＸＤＲ—ＴＢ总病死率＞５０％。　１３％。２０００年根据６４个国家耐药检测和７２个国家　预测资料ＭＤＲ—ＴＢ新病例已达２７．３万例。据ＷＨＯ　二、耐药结核病产生的原因　估计２Ｏ亿感染者中，约有５０００万人感染耐药菌株，其　产生耐药结核病的原因是多方面的，但主要的原　中２／３的结核病人有发生ＭＤＲ—ＴＢ的危险　Ｊ。２００６　因有以下几个方面。（１）对患者的治疗缺乏有效的督　年ＷＨＯ估算ＭＤＲ—ＴＢ患者全球总数已达１００万。每　导和管理；（２）患者因为药物不良反应和经济条件等　年还在以３Ｏ万至６Ｏ万的速度递增。　问题被迫中断治疗；（３）药物本身质量差，种类不全和　我国结核病疫情和耐药趋势同样不容乐观，２００３　供应中断，其结果造成“治疗不合理”；（４）抗结核新药　年我国６省市耐药检测新发病例中ＭＤＲ—ＴＢ为２．１％　研制周期长，投放市场品种少，无法满足临床治疗耐药　～１０．４％，复治患者中ＭＤＲ—ＴＢ竟高达１７．５％～　结核病的需要。　３６．６％。２０００年全国流行病抽样调查我国结核分支杆　抗结核治疗的不合理主要表现为化疗方案组合不　菌总耐药率为２７．８％，按现有１９６万菌阳肺结核估　合理，有可能造成重复引用耐药药物，单一有效药物应　算，我国目前有耐药肺结核病人５４万，ＭＤＲ－ＴＢ约２Ｏ　用和敏感药物使用品种不足。此外药物用药剂量不　万。由于ＭＤＲ－ＴＢ难以治愈，传染性强，不但严重影　足，服法不当，间断用药和疗程不足也是重要原因。　响人类健康，也给予我国结核病控制带来严峻的挑战。　三、结核分支杆菌产生耐药的机理　一、耐药结核病的定义　当前对各种抗结核药物耐药机制的研究仍处于不　１．临床和细菌学分类：（１）自然耐药：是指野生菌　断探索阶段，耐药机制及其复杂，但近年来从细菌分子　株自然基因突变，是自然存在的非抗结核药物所致的　学和遗传学的角度进行了深入的研究，至少在以下三　耐药菌；（２）初始耐药：患者的耐药性监测提示耐药，　个方面取得了共识ｌ＿１　Ｊ。（１）结核分支杆菌的细胞膜和　但缺乏确切的以往化疗史的耐药；（３）原发耐药：从未　细胞壁的结构和组分发生了变化，使其通透性发生了　用过抗结核药物的患者，药敏试验提示感染的结核分　改变，药物渗透性降低，摄人量减少；（２）结核分支杆　支杆菌对一种或数种抗结核药物耐药；（４）继发（获得　菌药物编码基因发生突变　；（３）质子或转座子介导　性）耐药：由于治疗不正规或不合理的因素，导致原本　的耐药性。　敏感的结核分支杆菌产生耐药。　四、耐药结核病的判定　２．ＷＨＯ分类：（１）单一耐药：结核分支杆菌仅仅　对一种一线抗结核药物耐药；（２）多耐药：结核分支杆　耐药结核病的判定要根据患者的临床用药史、患　菌对至少两种一线抗结核药物耐药，但不包括同时对　者对药物的治疗反应，以及药物敏感试验和耐药基因　异烟肼和利福平耐药；（３）耐多药：结核分支杆菌对至　的检测结果进行综合分析评定。　少两种一线抗结核药物耐药，其中至少包括同时对异　１．临床判定标准：有下列情况要考虑到有耐药结　烟肼和利福平耐药。　核病的可能：（１）结核病患者以前曾用抗结核药物治　疗，但抗结核药物治疗不正规；（２）与已知的耐药结核　作者单位：１０００９１北京，总医院第二附属医院全军结核病　研究所　病患者密切接触，并感染结核病；（３）ＨＩＶ感染；（４）特　维普资讯 http://www.cqvip.com ・６６４・　临床内科杂志２００７年１０月第２４卷第１０期Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２００７，Ｖｏｌ，２４，Ｎｏ．１０　别是结核病患者经过标准的抗结核化疗方案４个月以　上，症状未好转，痰菌未阴转者，应高度怀疑耐药结核　病的可能，并应作进一步的检查。　２．药物敏感试验：对可疑患者应该作药物敏感试　验，作出明确诊断常用的方法有绝对浓度法、比例法和　抗性比率法。ＢＡＣＴＥＣ培养系统应用也日趋广泛。　３．分子生物学检测技术：耐药结核病的分子检测　手段主要有：（１）耐药基因序列测定：是研究基因突变　确定耐药最直接和最可靠的方法，但费用昂贵，不能用　于多位点基因突变的研究；（２）探针杂交：目的基因片　段ＰＣＲ扩增，变性或用生物素标记后用反相杂交技术　进行杂交，２天内出结果，与直接测序结果符合率达　９２％以上　；（３）基因芯片技术：将大量靶基因和寡核　苷酸片段高密度固定在特殊玻片或硅等载体上，灵敏　性高，能同时完成上万条基因表达的检查。　五、耐药结核病的处理对策　１．重视预防，减少耐药结核病的产生：（１）对复治　结核病患者在治疗前一定要询问以往的药物治疗史，　以便合理制定化疗方案；（２）对新近诊断的结核病患　者，要坚持早期，联合，适量，规律，全程的化疗原则，给　予正确的抗结核治疗，通过联合用药大大降低耐药菌　株的产生；（３）对于新发现的痰菌阳性病人在强化期　至少用４种药物在直接面视下服药，并无间断的完成　整个疗程；（４）根据药敏试验选用敏感的抗结核药物　组成有效的化疗方案，彻底治疗减少耐药结核病传染　源；（５）严格监测药物的不良反应，尽早采取对应措　施，以保证治疗的进行；（６）对于ＨＩＶ阳性的结核病患　者应积极采取强有力的抗结核治疗措施，以免发展成　为ＭＤＲ－ＴＢ；（７）对于糖尿病、矽肺、免疫抑制剂使用者　并发结核病和老年结核病患者，应给予免疫调节剂，监　测耐药情况；（８）鉴于全球结核病耐药率升高，有权威　人士推荐对所有活动性结核病患者均应作药物敏感试　验ｌ１　；（９）耐药结核病一旦确诊，最好在强化期治疗阶　段住院治疗以减少传播的危险性；（１Ｏ）与耐多药结核　病密切接触的人员应及时检查，早发现，早治疗；（１１）　对于疗效差的患者及时做药敏试验和血药浓度监测，　以便及时调整治疗；（１２）做好患者痰液和其他排泄物　的消毒工作，杜绝传染的发生；（１３）对于耐多药结核　病患者密切接触者可根据具体情况适当给予预防化　疗，选用ＯＦＬＸ和ＰＺＡ联合或ＯＦＬＸ，ＰＺＡ和ＥＭＢ联　合，疗程６个月。　２．彻底治疗消灭传染源　（１）治疗原则：耐药结核病治疗原则是贯彻　ＤＯＴＳ—Ｐｌｕｓ治疗策略，遵循这一原则是治疗成功的关　键。它的具体内容是：进行高质量的痰结核杆菌培养　和药物敏感试验，以此为基础，执行正确管理下的选择　二线抗结核药物制定治疗方案，以承诺为保证，给　于资源投人和不间断投人高质量的抗结核药物，并对　患者登记报告　Ｊ。ＭＤＲ—ＴＢ没有统一的治疗方案，关　键是治疗的个体化。所谓个体化治疗就是选择治疗用　药和制定治疗方案都必须依照患者以往用药情况和药　敏试验结果。　（２）抗结核药物的选择：要根据药物敏感试验结　果和以往用药史选择用药，新方案中必须选择氟喹诺　酮类药物，选择１３２１Ｔｈ，ＣＳ，ＰＡＳ为主的具有抑菌作用　的二线药物配伍，选用一种有效的注射药物足量使用　６个月。可选择的药物还有阿米卡星、利福布汀、力克　肺疾、克拉霉素、安美汀、氯苯吩嗪和氯法齐明等。治　疗方案至少要包含４种以上疗效肯定或基本肯定的药　物，按照体重决定给药剂量，一般主张每日给药。强化　期为６个月，开始６个月每个月查痰，痰菌阴转后至少　持续１８个月，总疗程２１～２４个月　Ｊ。整个疗程在　ＤＯＴＳ指导下进行，特别是在强化期，可选择住院治　疗。在推行ＤＯＴＳ有困难的地区，也可以考虑强化期　全程督导，巩固期全程管理。　ＷＨＯ推荐在未获得或缺乏药敏结果但临床考虑　为ＭＤＲ—ＴＢ时，强化期可用阿米卡星丙硫异烟胺和氧　氟沙星，巩固期用丙硫异烟胺和氧氟沙星，总疗程２１　个月以上　Ｊ。要充分认识到痰培养监测疗效的重要　性，ＭＤＲ—ＴＢ治疗２个月痰培养阴性１００％治愈；治疗　２和３个月时，若痰培养阳性，分别有５２．４％和８４．　６％的失败；６个月痰细菌培养阴性和阳性，预示着　１００％的治愈和１００％的失败。早期痰细菌培养有利　于评估疗效　Ｊ。ＭＤＲ—ＴＢ治疗效果不好时，应及时开　展血药浓度监测，及时调整用药剂量。　六、其他疗法　国外多篇文献报道抗结核药物防突变浓度　（ＭＰＣ）和突变选择窗（ＭＳＷ）的概念，核心内容是在最　小抑菌浓度（ＭＩＣ）基础上（敏感菌不生长），继续加大　抗结核药物至一定浓度，耐药菌也不能生长，此即　ＭＰＣ。ＭＩＣ和ＭＰＣ之间即是ＭＳＷ。在ＭＳＷ之上没　有耐药突变细菌生长。该理论为病灶局部大剂量用药　提供了理论基础。在纤维支气管镜引导下直接注药，　病灶局部药浓度高于其它部位２０～４０倍，个别药物在　肺泡巨噬细胞内几乎高于抗分支杆菌活性的１００　倍　Ｊ。含药载体的应用，大大延长了药物的滞留时　间，药物又很少吸收人血，大大降低了对组织器官的毒　性，治疗效果明显。目前国内已有不少单位开展了这　维普资讯 http://www.cqvip.com

ｌ缶床内科杂志２００７年１０月第２４卷第１０期Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｔｅｒｎ　Ｍｅｄ，Ｏｃｔｏｂｅｒ　２００７，Ｖｏｌ，２４，Ｎｏ．１０　・６６５・　项新技术。　的３０％～４０％提高到７０％～８０％，甚至更高。　总之，ＭＤＲ—ＴＢ目前仍是结核病控制的难点和重　点，预防为主仍然是减少ＭＤＲ—ＴＢ的关键和主线，有　目前介入治疗发展趋势有：（１）正在研制不同性　状的含药载体，以适应不同组织病灶治疗的需要；（２）　介入方式增多，由经支气管向经皮甚至向肺外病灶内　待于医疗机构和民众的共同努力。结核病患者在　治疗上的个体化和综合治疗模式将是今后主要的治疗　方式，随着耐药监测的加强，ＤＯＴ的全面实施，介入治　注药；（３）介入适应症放宽；治疗靶标种类和数量增　多；（４）介入药物由一种到多种；（５）从敏感药到低浓　度耐药联合应用；（６）从常规剂量到高浓度大剂量过　渡；（７）在新技术治疗干预下，ＭＤＲ—ＴＢ治疗痰菌阴转　率可以达到８Ｏ％以上。　疗，外科手术，中西医结合治疗和免疫治疗的发展以及　新的有效的抗结核药物投放市场，相信ＭＤＲ．ＴＢ疗效　将会明显提高。　参考文献　研究表明，非结核病灶周围有丰富的支气管动脉　供血，采用支气管动脉注药，经超选择导管控制灌注速　度和局部血流量，使局部血药浓度成倍增加，并能降低　药物的清除率。尽管相关报道很少，但经血管介入治　疗的模式可能会对ＭＤＲ．ＴＢ提供新的治疗手段。　为更有效治疗ＭＤＲ．ＴＢ，需要进一步普及推广这　项技术，同时要使药品和含药载体标准化和产品化，并　［１　１　Ｗｏｒｌｄ　ｈｅａｌｔｈ　Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｕｎｉｏｎ　Ａｇａｉｎｓｔ　Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ａｎｄ　Ｌｕｎｇ　Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｔｉ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｗｏｒｌｄ：ｔｈｅ　ＷＨＯ／ＩＵＡＴＬＤ　ｒ￣ｏｂａｌ　ｐｒ０ｊｅｅｔ　ｏｎ　ａｎｔｉ—ｕｂｅｒｃｕｌｔｏｓｉｓ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔｎｃｅ　ＳＵＹ－ａ　ｖｅｉｌｌａｎｃｅ．Ｇｅｎｅｖａ：ＷＨ０／ＩＵＡＴＬＤ，１９９７．１－１２０．　［２］Ｔｅｌｎｔｉ　Ａ，Ｉｓｅｍａｎ　Ｍ．Ｄｒｕｇ—ｒｅｓｉｓｔａｎｔ　ｔｕｂｅｃｒｕｌｏｓｉｓ：ｗｈａｔ　ｄｏ　ｗｅ　ｄｏ　ｎｏｗ．　Ｄｒｕｇ，２０００，５９：１７１—１７９．　［３］Ｔｏｒｔｅｓ　ＭＪ，Ｃｒｉａｄｏ　Ａ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ　Ｎ，ｅ【ａ１．Ｒｉｆａｍｐｉｎ　ｎｄａ　ｉｓｏｎｉａｚｉｄ　ｒｅｓｉｓｔ—　ａｌｉｃｅ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｉｓｏ　不断研制新的具有不同治疗功能的药物载体。在保证　疗效的前提下，尽可能减少介入治疗次数和结核菌的　播散。　此外，在药物治疗为主的基础上，根据患者的具体　情况采用手术疗法，目前认为如果符合ＭＤＲ．ＴＢ诊断　标准，４个月痰菌不能阴转，对２～３种抗结核药物较　敏感，病灶局限，周围灶较稳定，肺功能尚可，均应手术　１ａｔｅｓ　ｉｎ　Ｓｅｖｉｌｌｅ，Ｓｐａｉｎ．Ｉｎｔ　Ｊ　Ｔｕｂｅｒ　Ｌｕｎｇ　Ｄｉｓ，２００２，６：１６０—１６３．　［４］Ｔｍｏｒｅ　Ｈ，Ｆｉｓｓｅｔｔｅ　Ｋ，Ｂａｓｔｉａｎ　Ｉ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ　ｅｒｓｉｓｔａｎｃｅ　ｉｎ　ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ｉｓｏｌａｔｅｓ　ｆｒｏｍ　ｄｉｖｅｒｓｅ　ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ　ｂｙ　ｃｏｒｎ　ｍｅｒｃｉｌ　ｌｉａｎｅ　ｐｒｏｂｅ　ａｓｓａｙ　ａｓ　ａ　ｉｎｉｔｉａｌ　ｉｎｄｉｃａｔｏｌ　ｏｆ　ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔｎｃｅ．ａ　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｔｕｂｅｒ　Ｌｕｎｇ　Ｄｉｓ．２０００，４：４８１－４８４．　［５］Ｒｏｂｅｒｔ　Ｈｏｒｓｂｕｒｇｈ　Ｃ．Ｔｈｅ　ｇ￣ｏｂｌａ　ｐｒｏｂｌｅｍ　ｆｏ　ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔｎｔａ　ｔｕｂｅｃｒｕ—　ｌｏｓｉｓ．ＪＡＭＡ，２０ｏＯ（２８３）：２５７５－２５７６．　［６］中华医学会结核病分会．肺结核诊断和治疗指南．中华结核和呼吸　杂志，２００１，２４：７０－７４．　［７］Ｓｏｃｉｅｔｙ　ｆｏ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ，Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｍｅｄｉｃｌａ　Ａｓｓｏｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｇｕｉｄｅ　ｏｆ　ｄｉａｇｎｏ—　ｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｔｕｂｅｒｃ　Ｒｅｓｐｉｒ　Ｄｉｓ，　２００１，２４：７０－７４．　治疗。术前应抗结核治疗２个月左右，使菌量负荷降　低，术后继续化疗１８个月－ｌ　。　患者机体细胞免疫机能下降清除结核菌的能力降　低，耐药菌更容易在巨噬细胞内的滞留，免疫治疗是非　常理想的方法。较肯定的免疫制剂有母牛分支杆菌菌　苗－２　Ｊ，ＩＦＮ．　卡介苗多糖核酸和胸腺肽。在化疗的基　础上，加用免疫疗法和中西医结合治疗能明显提高疗　效。在综合治疗下ＭＤＲ—ＴＢ患者痰菌阴转率由原先　［８］Ｙｅｗ．ｗｗ。Ｃｈａｎ　ＣＫ，Ｃｈａｕ　ＣＨ，ｅｔ　ａ１．Ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｍｕｌｔｉ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔｎｔａ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　ｔｒｅａｔｄ　ｗｌｔｅｈ　０玎ｏｘａｃｉｎ／ｌｅｖ０玎ｏｘａ　ｃｉｎ—ｃｏｎｔａｎｉｎｇ　ｒｅｇｉｍｅｎｓ．Ｃｈｅｓｔ，２０００，１　１７：７４４．　［９］张天民．抗结核药物研究进展和展望．结核病与胸部肿瘤，２００４，２：　１４７—１５１．　［１０］肖爱清，张天民，候双翼．耐多药结核病治疗的有利与不利的因素．　实用性脑肺血管病杂志，２００５，１３：１８４—１８６．　（收稿日期：２００７—１０－０８）　（本文编辑：李庆宪）　・读者・作者・编者・　本刊对论文中有关缩略语表达的要求　本刊对已被公知公认的缩略语可以不加注释直接使用。例如：ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＨＢｓＡｇ、ＰＣＲ、ＣＴ、ＷＢＣ等。不常　用的、尚未被公知公认的缩略语以及原词过长在文中多次出现者，若为中文可用于中第１次出现时写出全称，在　圆括号内写出缩略语；若为外文可于文中第１次出现时写出中文全称，在圆括号内写出外文全称及其缩略语。例　如：支气管哮喘（哮喘），阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　ｓｌｅｅｐ　ａｐｎｅａ．ｈｙｐｏｐｎｅａ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＯＳＡＨＳ）。　不超过４个汉字的名词不宜使用缩略语，以名影响文章的可读性。不要使用临床口头简称，例如将“胸腔积液”　简称为“胸水”；将“纤维支气管镜”简称为“纤支镜”。西文缩略语不得拆开转行。